萘酰亚胺类化合物是一类含氮芳香杂环、具有环双亚胺和萘环骨架的重要化合物。这类大共轭平面结构使萘酰亚胺衍生物容易与各种生物阳离子、阴离子、小分子和大分子如DNA、酶和受体等通过共价键结合,因此在医药领域表现出广泛的应用潜力。其中萘酰亚胺类化合物作为抗癌药物已经得到了广泛的研究,一些药物候选分子如氨萘非特（Amonafide）、米托萘胺（Mitonafide）、UNBS5162、依利萘法德（Elinafide）、双萘法德（Bisnafide）和双苯那酮（Bibenilone）等都曾进入了临床试验,显示出萘酰亚胺类化合物具有很大的临床应用潜力。耐药性、难治性病原微生物和新出现的病原体的日益增多,已成为全世界人类健康面临的一个日益严重和具有挑战性的公共卫生问题。这种情况促使人们迫切需要开发具有完全不同于临床药物化学结构的新型抗菌药物,可能具有与现有临床药物不同的作用机制。最近,一些研究针对萘酰亚胺类化合物多靶点活性分子的研发,为临床提供了越来越多的耐受性好、活性强、广谱、低毒性、生物利用度高、药代动力学性质好的萘酰亚胺类化合物作为候选药物,显示出了其在治疗抗菌和抗真菌感染方面具有很大的可能性。唑类化合物因其独特的结构骨架能与多种重要生物分子发生相互作用,被广泛应用于药物化学领域,并表现出优异的安全性、良好的药代动力学特点和宽广的生物活性,如甲硝唑、奥硝唑、塞克硝唑及氟康唑。基于近年来国内外关于萘酰亚胺类药物的研究与开发现状,以及课题组对萘酰亚胺类化合物抗微生物研究的工作基础,本论文基于以下思想设计合成了一系列结构新颖的萘酰亚胺类化合物,以期得到具有多靶向性且更好生物活性的新型萘酰亚胺类化合物。主要对其进行了体外抗细菌抗真菌活性评估及构效关系的研究,并对一些高活性化合物的细胞毒性、杀菌动力学、耐受性等药代动力学性质进行了初步研究,进一步探讨了高活性化合物与DNA超分子相互作用、细胞膜通透性等初步作用机制,评估了一些高活性分子对人类血清白蛋白（HSA）的运输能力。因此,主要开展了如下工作:1、目标分子的结构设计思想:（1）基于1,2,3-三唑萘酰亚胺化合物的设计:萘酰亚胺类化合物作为抗癌药物已经得到了广泛的研究,具有很大的临床应用潜力。一些研究也发现萘酰亚胺类化合物在治疗抗菌和抗真菌感染方面具有很大的可能性。这激发了我们研究萘酰亚胺类化合物作为一种新型抗菌剂的强烈兴趣。三唑是一种重要的杂环骨架,具有很强的生物活性。1,2,3-三唑类化合物是三唑类化合物的重要类别,具有多种药理学特性,而且1,2,3-三唑能作为一个有吸引力的桥基,将两个药理作用和（或）生物作用片段连接成一个分子,从而生成创新的多功能化合物。基于此,将1,2,3-三唑偶联萘酰亚胺,设计合成一系列新型的、具有全新的临床药物结构潜在抗菌剂。（2）基于氨基三唑萘酰亚胺化合物的设计:三唑是一种重要的含氮五元芳杂环骨架,具有多种生物活性。特别是1,2,4-三唑类药物如氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑等抗微生物领域广泛应用。基于此,将1,2,4-三唑引入到萘酰亚胺骨架,并通过哌嗪引入不同的取代基研究其对生物活性的影响,期望萘酰亚胺和1,2,4-三唑的杂合有利于克服耐药性、扩大抗菌谱,得到高活性且耐药性诱导率低的新型临床氨基三唑萘酰亚胺类候选药物分子。（3）基于腙基桥连的萘酰亚胺化合物的设计:肼类化合物可以与过渡金属、稀土金属等多种金属元素形成金属离子配合物从而展现出广泛的生物活性。咪唑类抗菌药物如甲硝唑、益康唑等优良药物也得到的开发和广泛的临床应用。我们之前的工作表明,在萘酰亚胺中引入唑类化合物有益于抗菌效果。基于此,通过腙基桥连将咪唑环引入萘酰亚胺的4位,研究其对生物活性的影响,也期望得到抗菌谱宽,耐药性低和毒副作用小的新型临床喹诺酮类候选药物分子。（4）基于二甲氨基萘酰亚胺唑类化合物的设计:唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物,具有多杂原子、芳香性和富电子等性质。它们很容易与生物体内的酶和受体结合。二甲氨基调节其理化性质和亲和力,提高其水溶性。席夫碱结构是抗菌,抗真菌和抗炎剂等有益的结构部分被广泛使用。基于此,设计并合成一系列新型二甲氨基萘酰亚胺唑类化合物,在考察不同的唑环抗微生物活性影响,期望得到安全性高、生物利用率好、耐受性好的候选药物分子。2、合成制备（1）1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物的合成:商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐常温下与80%的水合肼作用得到中间体N-氨基萘酰亚胺Ⅱ-4,然后与炔丙基溴作用得到重要中间体Ⅱ-5a-b。为考察为了考察不同的脂肪链以及芳香环取代基的引入对1,2,3-三唑萘酰亚胺化合物理化性质与抗微生物活性的影响,先用含不同的脂肪链以及芳香环取代基的卤代物与叠氮化钠反应制备中间体Ⅱ-6a-c、Ⅱ-7a-j,最后在抗坏血酸钠（2%mmol）和五水硫酸铜（1%mmol）的催化下Ⅱ-5与叠氮化合物发生“点击反应”得到目标产物Ⅱ-8、Ⅱ-9、Ⅱ-10。Ⅱ-9e与饱和的氯化氢四氢呋喃溶液作用得到盐酸盐Ⅱ-11。Ⅱ-9e与二乙醇胺作用制备得到4位修饰产物Ⅱ-12。（2）氨基三唑萘酰亚胺类化合物的合成,商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐与氨基-1,2,4-三唑在醋酸锌的催化下得到中间体Ⅲ-2,后者与水合肼反应高产率的得到重要中间体Ⅲ-3。同样的一系列脂肪链以及芳香环取代基的卤代物与中间体Ⅲ-3作用得到目标产物Ⅲ-4、Ⅲ-5、Ⅲ-6和Ⅲ-7。（3）腙基桥连的萘酰亚胺类化合物的合成,商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐用2-乙醇胺处理,得到中间产物6-溴-2-（2-羟乙基）-1H-苯并异喹啉-1,3（2H）-二酮Ⅳ-2。化合物Ⅳ-2与水合肼在的乙二醇甲醚中进一步反应生成中间体Ⅳ-3。另一类中间体Ⅳ-7和Ⅳ-8是由苄基或烷基卤化物与原料Ⅳ-6反应得到.最后,Ⅳ-3与咪唑醛衍生物反应得到目标产物Ⅳ-4和Ⅳ-5。（4）二甲氨基萘酰亚胺类化合物的合成,商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐商业原料4-溴-1,8-萘二甲酸酐常温下与80%的水合肼作用得到中间体N-氨基萘酰亚胺。然后在五氧化二磷催化下与DMF作用得到中间体Ⅴ-2,进一步与二乙醇胺在120 oC反应得到中间体Ⅴ-3,Ⅴ-3经溴化后得到溴化物Ⅴ-4,Ⅴ-4与不同的唑类化合物作用得到Ⅴ-9。目标产物Ⅴ-6是通过中间体N-氨基萘酰亚胺与二乙醇胺作用得到Ⅴ-5,再用二氯亚砜氯化得到。中间体Ⅴ-2目与乙二醇甲醚作用得到产物Ⅴ-7。Ⅴ-8则由中间体Ⅴ-2与不同巯基唑类作用制得。3、结构表征合成的新化合物的结构经~1H NMR、13C NMR与HRMS等现代波谱证实。培养了中间体Ⅱ-5a、Ⅱ-5b,目标产物Ⅱ-10g、Ⅲ-7i、Ⅳ-4f和Ⅴ-6的单晶,通过单晶X-衍射确认其结构。4、抗微生物活性评估（1）体外生物活性测试表明系列Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中一些中间体与目标化合物能够有效地抑制所测细菌与真菌,包括临床耐药菌的繁殖。1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物连接取代苄基的化合物Ⅱ-9a-j显示对大肠杆菌（E.coli）优异活性,其中3,4-二氯苄基取代的目标产物Ⅱ-9e展出最优的抑制活性（MIC=1μg/mL）,分别为参考药物氯霉素和诺氟沙星的16倍和2倍。体外抗菌及杀菌活性评估显示氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j具有显著的杀菌特性,尤其对烟曲霉菌（MIC=1μg/Ml）,为参考药物氯霉素和诺氟沙星的4倍;腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h显示出比参考药物诺氟沙星更强的抗菌能力,尤其对热带假丝酵母菌（C.tropicals）（MIC=1μg/mL）。所有这些高活性化合物作为临床候选药物分子值得进一步研究。（2）杀菌动力学与耐药性测试结果表明以上高活性化合物均显示出快速杀菌速率以及极低的耐药性诱导率。（3）细胞毒性测试结果表明氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j与腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h对人体正常细胞或者癌细胞几乎没有毒性。（4）分子模拟表明氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j能够通过氢键与DNA回旋酶发生超分子作用,从而展现出较好的抗微生物活性;腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h通过氢键与疏水作用有效地与热带假丝酵母烯酰硫酯还原酶发生超分子相互作用表现出较好的活性。（5）研究发现,1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物Ⅱ-9e能够被人血清白蛋白有效运输,其驱动力主要是氢键与疏水超分子作用。氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j能够被人血清白蛋白有效运输,其驱动力主要是氢键与疏水超分子作用。5、初步的抗菌作用机制研究（1）细胞膜通透性测试结果表明氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j能够有效地破坏真菌株烟曲霉菌（A.fumigatus）的细胞膜,腙基桥连的萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h能够有效地破坏真菌株热带假丝酵母菌（C.tropicals）的细胞膜。（2）DNA超分子相互作用表明高活性分子腙基桥连的氨基三唑萘酰亚胺类化合物Ⅲ-7j和萘酰亚胺类化合物Ⅳ-5h能够有效地嵌入DNA,从而抑制细菌的生长繁殖,发挥抗菌作用。本论文共合成124个化合物,其中新化合物84个,包括1,2,3-三唑萘酰亚胺类化合物27个,氨基三唑萘酰亚胺类化合物21个,腙基桥连的萘酰亚胺类化合物21个以及二甲氨基萘酰亚胺类化合物15个。多个新化合物抑制某些菌的生长能力强于诺氟沙星、氯霉素和/或氟康唑,强活性化合物对人体细胞无毒性,能快速杀死细菌且几乎不产生耐药性,同时能够有效嵌入DNA,破坏细胞膜,抑制酶活性,并能够被人血清白蛋白有效运输。所有这些高活性化合物作为临床候选药物分子值得进一步研究。