【摘 要】
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研究背景与目的:T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子3（Tim-3）是一种负向调节T细胞反应的免疫检查点分子。Tim-3可分为膜结合Tim-3和可溶性Tim-3（sTim-3）两种形式。血清中sTim-3主要是从表达该分子的细胞（单核细胞和CD8+T细胞等）上自然脱落或者被金属蛋白酶ADAM10和ADAM17从细胞表面切割产生。大量研究报道,Tim-3在肿瘤微环境的免疫细胞表面高表达,包括肺癌,乳腺
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研究背景与目的:T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域分子3（Tim-3）是一种负向调节T细胞反应的免疫检查点分子。Tim-3可分为膜结合Tim-3和可溶性Tim-3（sTim-3）两种形式。血清中sTim-3主要是从表达该分子的细胞（单核细胞和CD8+T细胞等）上自然脱落或者被金属蛋白酶ADAM10和ADAM17从细胞表面切割产生。大量研究报道,Tim-3在肿瘤微环境的免疫细胞表面高表达,包括肺癌,乳腺癌,肝细胞癌等。除肿瘤以外,Tim-3还在肾炎,病毒性肝炎病毒感染等患者的免疫细胞上高表达。但上述的研究都是基于对膜Tim-3的研究。关于sTim-3的研究鲜少报道。因此,本研究采用sTim-3-TRFIA对患者血清中的可溶性Tim-3进行定量检测,探究其在胃癌、病毒性肝炎以及慢性肾病中的临床应用价值,为临床疾病的诊断、监测与治疗提供更实用的价值。研究方法:采用sTim-3-TRFIA法检测275例健康人和727例患者的血清中sTim-3水平。患者包括123例胃癌（GC）,81例胃部良性疾病（BGD）患者,318例慢性肾脏病（CKD）患者及205例病毒性肝炎感染患者（其中乙型肝炎病毒（HBV）感染68例、丙型肝炎病毒（HCV）感染60例、戊型肝炎毒（HEV）感染感染77例）。通过对血清sTim-3含量的定量测定,分析血清sTim-3的水平与疾病进展的关系,及其在临床诊断及预后中的价值。研究结果:通过sTim-3-TRFIA对GC,病毒性肝炎以及CKD中的sTim-3水平进行测定及数据分析后,本研究得出的结果如下:1.在GC的研究中,血清sTim-3在GC（20.41±9.55 ng/m L）和BGD（16.50±9.76ng/m L）患者中的浓度显著高于健康对照组（9.22±3.40 ng/m L）,P＜0.001。sTim-3和PGI/PGII联合检测（曲线下面积（AUC）:0.9330,灵敏度:86.44%,特异性:91.78%）显示出对GC的高诊断价值。当PGI/PGII水平小于12.11且sTim-3＞14.30 ng/m L时,健康对照组阳性率为0%,GC阳性检出率为54.47%。更有意义的是,在GC术后患者中,术后复发组的血清sTim-3水平（33.56±4.91 ng/m L）显著高于未复发组（11.95±5.16 ng/m L）。2.在病毒性肝炎的研究中,血清sTim-3在HBV感染患者（17.36±11.43 ng/m L）、HCV感染患者（20.62±14.89 ng/m L）和HEV感染患者（24.83±18.41 ng/m L）中的浓度显著高于健康对照组（8.33±3.51 ng/m L,P＜0.0001）。将病毒感染的患者进一步分为肝炎组和肝炎伴纤维化组,结果显示肝炎伴纤维化组血清sTim-3浓度（29.72±18.08 ng/m L）显著高于肝炎组（17.39±12.76 ng/m L）,P＜0.0001。肝纤维化指标透明质酸（HA）和sTim-3联合检测对肝炎伴纤维化的阳性检出率为77.42%。3.在CKD的研究中,CKD患者血清sTim-3浓度（33.47±20.77 ng/m L）显著高于健康对照组（8.32±3.23 ng/m L）,P＜0.0001。根据肾小球滤过率将CKD分为5期,随着CKD分期由低到高,血清sTim-3浓度逐步升高（P＜0.0001）。当sTim-3浓度临界值定为13.63 ng/m L,对CKD患者的检测灵敏度为79.87%,特异性为96.49%。在此临界值上,对CKD早期（Ⅰ期和Ⅱ期）的阳性检出率为55.70%。研究结论:1.GC、病毒性肝炎和CKD患者血清中sTim-3水平显著高于健康对照组。2.在GC中,血清PG与sTim-3联合检测可显著提高对BGD和GC的检测灵敏度和特异性。且sTim-3和PGII联合检测对区分BGD和GC也有一定指导作用。本研究首次发现,血清sTim-3水平可以监测GC术后患者的复发。3.在病毒性肝炎中,血清sTim-3的水平在健康对照组、肝炎组、肝炎伴肝纤维化组逐步升高,其对肝炎病毒感染后的病程有一定的监测作用。相较于HA单独检测,HA和血清sTim-3联合检测能够将肝炎伴纤维化患者的阳性检出率从35.48%提高到77.42%。4.在CKD中,随着CKD病程的发展,血清sTim-3浓度逐步升高,对CKD的进程具有监测作用。此外,血清sTim-3对CKD的早期诊断具有一定辅助作用。
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