目的：　　1、探讨全基因组高分辨率染色体微阵列分析技术（Chromosomal Microarray Analysis，CMA)在染色体核型正常的颈项透明层（nuchal translucency，NT）增厚胎儿病例中的应用价值。　　2、探讨胎儿早孕期 NT增厚与结构畸形之间的相关性。　　3、探讨 CMA技术在单纯性 NT增厚胎儿病例与 NT增厚合并其它结构异常胎儿病例中致病性拷贝数变异（copy number variants，CNVs）检出的差异性。　　4、探讨 NT增厚程度与致病性 CNVs之间的关联性。　　5、探讨早孕期 NT增厚胎儿病例的临床产前诊断技术流程。　　方法：　　1、研究对象：本研究为回顾性研究，选取2012年1月至2013年1月在广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心门诊行早孕期（11+0—13+6周）唐氏一站式筛查提示胎儿 NT≥3.5mm或3.0mm≤NT＜3.5mm且唐氏筛查高风险（切割值为1:270）的孕妇行侵入性产前诊断后的胎儿样本（均为单胎）。　　2、全部胎儿病例事先均行常规 G显带染色体核型分析，核型结果正常者进一步行 CMA检测。　　3、使用Qiagen DNA提取试剂盒提取胎儿样本（绒毛或羊水）的基因组 DNA并使用NanoDrop分光光度计对 DNA的浓度和纯度进行测量。　　4、根据美国 Affymetrix公司 CytoScan HD芯片平台(包含195万拷贝数探针和75万单核苷酸多态性探针)的标准实验操作流程对样本 DNA进行处理。　　5、使用配套的 CHAS软件对芯片扫描后的文件进行信息转换和数据分析。　　6、参照本实验室的内部数据库、相关国际公共数据库、同行实验室数据库以及结合家系综合分析等手段对 CMA检测结果进行比对分析，判断 CNVs的性质。　　7、通过医院内部临床信息登记系统及电话随访的方式，追踪了解胎儿中孕期结构筛查结果、妊娠结局及出生后精神运动发育情况等临床资料。　　8、采用统计学软件 SPSS13.0中的χ2检验比较单纯性 NT增厚病例组与 NT增厚合并其他结构畸形病例组的致病性检出率的差异性，定义 P＜0.05时差异具有统计学意义；采用非参数 t检验比较检出致病性 CNVs病例组与未检出致病性 CNVs病例组的 NT值均数的差异性，定义 P＜0.05时差异具有统计学意义。　　结果：　　1、一共有149例胎儿的 NT厚度≥3mm，NT值大小范围为3.0—8.1mm。其中97例因 NT≥3.5mm或 NT介于3.0-3.5mm之间但唐氏高风险而行侵入性产前诊断，其他52例胎儿因唐氏低风险而未行侵入性产前诊断。　　2、97例胎儿病例中，19例胎儿有染色体异常，染色体异常的发生率为19.6％（19/97），其中染色体数目异常占84.2%(16/19)，染色体结构异常占15.8%(3/19)；其他78例胎儿染色体核型正常。　　3、78例染色体核型正常胎儿中，11例胎儿在中孕期超声检查提示发生结构异常，结构异常发生率为14.1%（其中3例多发畸形，3例心脏畸形，2例唇腭裂，1例脑积水，1例巨大膀胱，1例腹壁囊肿）；其余67例(85.9%)中孕期超声结构筛查未发现异常。　　4、78例染色体核型正常胎儿中，8例胎儿因中孕期结构异常而终止妊娠，1例胎死宫内（原因未知），其余69例胎儿均活产。69例活产儿中，7例因电话失联而没有获得随访信息；62例成功获得临床资料，随访成功率为89.9%。5、成功随访的62例胎儿病例中，随访时间范围为出生后1天—15个月。其中3例出生后有先天性结构异常（与中孕期超声诊断一致，2例唇腭裂，1例腹壁囊肿）；3例有不同程度精神运动发育迟缓；1例有自闭症；1例出生后24小时死亡(极低出生体重儿，急性呼吸窘迫综合征)；其余54例未发现异常。　　6、 CMA在78例胎儿样本中均检测到 CNVs，CNVs的检出率为100%（78/78）。其中在6例胎儿中检出明确致病性 CNVs，致病性 CNVs的检出率为7.7%。在2例（2.6%）胎儿中检出临床意义不明确 CNVs（variants of unknown significance,VOUS），在70例（89.7%）胎儿中检出良性 CNVs。　　7、在6例检出明确致病性 CNVs的胎儿病例中，5例只检出一种致病性 CNVs，分别为5p13.2微重复（0.52Mb）、22q11.21微缺失（3.17Mb）、7p15.3微重复（0.41Mb）、20p12.1微缺失（0.46Mb）和16p13.3微缺失（1.56Mb）；其余1例中检出2种致病性 CNVs，分别为4p16.3微缺失（3.05Mb）和11p15.4-p15.5微重复（3.18Mb）。　　8、 CMA起初在5例胎儿中检出 VOUS，通过进一步对其父母样本行 CMA检测，结果显示3例胎儿 VOUS是遗传自表型正常的父母之一，因此判定为良性CNVs；其余2例为新发，为真正的 VOUS，分别为8q21.11-q21.12微重复（1.07Mb）、5q12.1微缺失（0.23Mb）。因此，真正 VOUS检出率为2.6%（2/78）。　　9、 CMA在70例(89.7%)胎儿中检出良性 CNVs，其中最常见的良性 CNVs有5种（P≥5%，P值=检出某 CNVs的片段数量占本研究中检出的良性 CNVs总量的百分比），分别为14q32.33微重复（18.1%）、8p11.2微缺失/微重复（9.7%）、22q11.22微重复（8.9%）、4q13.2微缺失/微重复（7.8%）、16p11.2微缺失/微重复（5.6%）。3例胎儿检出的 CNVs遗传自表型正常的父母之一，因此考虑为良性。3例胎儿中均检出10p12.33微缺失（0.12Mb），该片段在 DGV及DECIPHER等国际数据库中未见报道，但其内不含任何 OMIM基因，因此考虑其为良性。　　10、单纯性 NT增厚胎儿病例组与 NT增厚合并其他结构异常胎儿病例组致病性 CNVs的检出率分别为6.0%(4/67)和18.2%(2/11)（P=0.198，Fisher’s检验），两组间无统计学差异。检出致病性 CNVs胎儿病例组与未检出致病性CNVs胎儿病例组 NT值的平均数分别是4.5mm和4.2mm（P=0.735，Mann-Whitney检验)，两组间无统计学差异。　　结论：　　1、染色体异常是导致胎儿早孕期 NT增厚的常见遗传学原因。　　2、 CMA技术在染色体核型正常的 NT增厚胎儿中具有重要应用价值，可将致病性 CNVs的检出率额外提高7.7%。　　3、早孕期 NT增厚的胎儿病例发生先天性结构异常的风险显著增高，并且结构异常类型呈多样性。　　4、 NT增厚的程度与致病性 CNVs无明显相关性。　　5、结合父母样本 CMA分析有助于降低 VOUS的检出率。　　6、在临床产前咨询中，对于核型正常的 NT增厚胎儿，有必要进一步行全基因组高分辨率 CMA检测。