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目的:氧化应激和炎症激活是联系心房颤动(房颤,AF)和糖尿病(DM)的重要病理生理环节,并被证实与线粒体功能障碍相关。除对心肌缺血的心血管保护作用外,阿格列汀可能在房颤的防治中也发挥重要作用。但其潜在机制仍不清楚。本研究利用链脲佐菌素(STZ)诱导2型糖尿病大鼠模型,探讨阿格列汀对糖尿病心房重构干预作用及其对线粒体功能的潜在影响。方法:取8周龄健康雄性SD大鼠90只,随机分为三组:对照组(Con组)、糖尿病组(DM组)、糖尿病+阿格列汀治疗组(DM+A组,20mg/kg/d)。本研究利用高脂饮食+低剂量STZ(30mg/kg)方法建立2型糖尿病大鼠模型。建模成功后,给予阿格列汀药物干预8周,再进行后续实验。监测大鼠每周体重、血糖变化,利用心脏超声评价心房心室大小、心室壁厚度、心脏射血分数(EF),测定动脉压、心室内压及心室内压最大上升和下降速率,利用HE及Masson染色检测心房心肌细胞排列表现、间质纤维化程度及胶原容积分数(CVF),利用ELISA方法测定血清中血糖、胰岛素、肾功能、血脂、炎症及氧化应激相关指标水平,利用Langendorff离体灌流心脏电生理实验测定房间传导时间(IACT)、心房有效不应期(AERP)及房颤诱发率,利用心外膜标测系统检测左右心房组织传导方向及速度,利用线粒体功能实验测定线粒体态3和态4呼吸速率、线粒体呼吸控制率(RCR)及线粒体膜电位(ΔΨm)水平,利用Western blot方法检测左心房线粒体锰-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、凋亡与抗凋亡蛋白Bcl-2、BAX,线粒体生成相关蛋白过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)辅激活因子-1α(PGC-1α)、核呼吸因子-1(NRF-1)、线粒体转录因子A(Tfam),线粒体分裂蛋白(Drp-1)、线粒体融合蛋白1(Mfn-1)的蛋白表达水平。结果:1、STZ诱导2型糖尿病大鼠模型建立:通过高脂饮食喂养+低剂量STZ注射后,DM大鼠血糖水平较Con组显著升高,提示2型糖尿病大鼠建模成功。整个研究期间,与Con组比较,其余两组大鼠血糖水平明显升高,体重有增长趋势,但无明显统计学差异。DM大鼠胰岛素水平增高,阿格列汀治疗后下降。2、各组大鼠心脏结构与功能改变:与Con组比较,DM大鼠左心房直径、室间隔厚度及左室后壁厚度均明显增加,经阿格列汀治疗后明显下降;但三组大鼠心脏功能指标,如EF、血管收缩压及舒张压、左室舒张末压力、心室内压最大上升和下降速率均无明显差异。3、各组大鼠心房结构重构:与Con组比较,DM大鼠心房肌细胞排列紊乱,心房纤维化且间隙增宽,心房肌CVF增加,阿格列汀可明显改善上述改变。4、各组大鼠血清标志物改变:与Con组比较,DM大鼠总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、丙二醛(MDA)水平升高,SOD水平降低,阿格列汀治疗后可部分缓解上述改变,对TG、LDL-c无明显影响;三组大鼠血浆尿素氮、肌酐、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)无明显差异。5、各组大鼠心房电重构:电生理实验结果显示:与Con组比较,DM大鼠IACT和AERP均有延长的趋势,但无显著统计学差异;DM大鼠房颤诱发率明显增加。Mapping检测显示:自主心律下,DM大鼠心房传导紊乱、异质性明显增加,心肌传导速度减慢。阿格列汀可明显改善上述改变。6、各组大鼠线粒体功能改变:与Con组比较,DM大鼠心房线粒体态3呼吸速率显著降低,态4呼吸速率未见明显变化,RCR及ΔΨm显著下降,阿格列汀可改善心房线粒体功能。7、各组大鼠心房组织蛋白水平改变:与Con组比较,DM大鼠TGF-β1、BAX、Drp-1表达增加,Bcl-2、PGC-1α、NRF-1、Tfam、Mfn-1蛋白表达下调,Mn-SOD蛋白表达水平未见明显变化,阿格列汀治疗可恢复上述蛋白表达水平。结论:阿格列汀可明显缓解由糖尿病导致的心房结构重构及电重构,改善糖尿病引起的线粒体功能紊乱。二肽基肽酶-4抑制剂阿格列汀可能成为糖尿病状态下预防及管理房颤的选择。