新型磷酸酶MTMR14的缺失对小鼠代谢和动脉粥样硬化的影响

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MTMR14是一种新型磷酸酶,与大多数蛋白质磷酸酶不同,其特异性底物是磷酸肌醇而不是蛋白质。已有报道显示:MTMR14在很多组织如心脏、骨骼肌和睾丸中高表达,且该基因的突变或缺失通过调节钙离子失衡导致许多肌肉疾病,如中央核肌病、骨骼肌细胞衰老、肌肉疲劳和肌无力等。进一步研究表明:MTMR14可能与细胞自噬及增殖,机体肥胖及衰老相关。然而,该基因在机体代谢、炎症反应、衰老和动脉粥样硬化(atherosclerosis,简称AS)中扮演的角色尚不清楚。因此,本文利用野生型(wildtype,WT)和MTMR14基因敲除(knockout,KO)小鼠为模型,从以下两个方面研究了MTMR14的缺失对小鼠代谢、肥胖、衰老和AS的影响及其分子机理。首先,我们研究了MTMR14的缺失对不同年龄阶段小鼠代谢和衰老的影响。结果显示:与WT小鼠相比,MTMR14的缺失导致老年小鼠体重、血糖、血清TG和TC含量显著升高,小鼠表现为明显的肥胖。油红O染色显示:在老年MTMR14KO小鼠骨骼肌和肝脏中脂质沉积增加,脂肪细胞体积增大。Real-time PCR实验结果显示:MTMR14的缺失下调骨骼肌和脂肪中一系列代谢因子如Glut4、Leptin、Adiponectin mRNA水平。与之相反的是,主要功能为解毒和代谢的肝脏中Glut4、Leptin、Adiponectin mRNA上调;骨骼肌、脂肪和肝脏中一系列炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1的表达失调。进一步Western blotting结果显示,除肌肉中ERK磷酸化水平下调外,MTMR14的缺失导致骨骼肌、脂肪和肝脏中AKT和ERK磷酸化水平上调。值得注意的是,MTMR14的缺失对幼年小鼠上述影响并不显著,在成年小鼠中,以上结果部分具有差异。这一部分实验结果显示:MTMR14的缺失会导致小鼠的成年后肥胖,且PI3K/AKT及ERK信号通路可能参与了MTMR14缺失所导致的成年后肥胖及一系列后续的代谢失衡及慢性炎症的发生过程。其次,我们研究了MTMR14缺失在高脂饮食(high fat diet,HFD)和正常饮食(normal chow diet,NCD)下对小鼠AS的影响。我们设计了四组小鼠模型,即WT-NCD、KO-NCD、WT-HFD、KO-HFD。与其他三组比较,随着模型时间的延长,KO-HFD组小鼠体重、血糖、血清TG和TC、组织TG和TC水平显著升高。模型90天时,KO-HFD组小鼠肝脏和骨骼肌中脂质沉积增加,动脉中具有明显的脂质条纹,小鼠表现出AS症状。随后的研究表明:KO-HFD组小鼠骨骼肌和脂肪组织中Glut4和Adiponectin mRNA水平显著下调,与之前的研究相似,肝脏组织中Leptin、Glut4和Adiponectin mRNA水平有所上调;KO-HFD组小鼠骨骼肌、肝脏和脂肪组织中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1的转录水平显著升高。进一步研究显示:KO-HFD骨骼肌、肝脏和脂肪中AKT和ERK磷酸化水平显著增加。这一部分实验结果表明,MTMR14的缺失会导致高脂饲养小鼠发生AS,且PI3K/AKT及ERK信号通路可能参与了这一过程。以上结果提示:MTMR14的缺失促进小鼠产生年龄依赖性的代谢障碍和肥胖,并推进高脂饮食小鼠AS的发生进程。
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