【摘 要】
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目的:脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)是指大脑发生缺血性脑卒中后进行脑血管再通,造成的脑组织损伤进一步加重的病理过程,是脑血管疾病恶化的重要原因。CIRI涉及“神经血管单元”中的所有脑细胞、细胞外基质及机体免疫系统,血管新生是神经血管单元多种细胞间相互作用所整合的神经系统内源性自我修复机制,可改善脑血流和减轻神经功能缺损。研究显
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目的:脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury,CIRI)是指大脑发生缺血性脑卒中后进行脑血管再通,造成的脑组织损伤进一步加重的病理过程,是脑血管疾病恶化的重要原因。CIRI涉及“神经血管单元”中的所有脑细胞、细胞外基质及机体免疫系统,血管新生是神经血管单元多种细胞间相互作用所整合的神经系统内源性自我修复机制,可改善脑血流和减轻神经功能缺损。研究显示,缓激肽与缓激肽受体2结合后,能上调VEGF的表达,促进血管新生,从而保护脑缺血再灌注损伤。黄蜂激肽(Vespakinin-M,VK)是缓激肽的类似物,我们前期研究表明VK对急性期脑缺血再灌注损伤有保护作用。然而,VK对脑缺血再灌注损伤后期的作用仍不清楚,本研究旨在探讨VK对脑缺血再灌注损伤后期血管新生的作用及可能的机制。方法:(1)建立脑微血管内皮细胞(brain microvessel endothelial cells,BMVECs)氧糖剥夺/复氧(Oxygen glucose deprivation/reperfusion,OGD/R)模型,利用CCK8、蛋白免疫印迹(Western Blot,WB)、免疫荧光观察VK对脑微血管内皮细胞OGD/R损伤的保护作用。(2)进行急性毒性试验,验证VK的安全性。建立C57BL/6小鼠大脑中动脉闭塞/再灌注(Middle Cerebral Artery Occlusion/Reperfusion,MCAO/R)模型,通过行为学测试、尼氏染色、免疫组化、免疫荧光等技术,观察VK对小鼠脑缺血再灌注损伤后3 d、7 d、14 d和21 d神经功能恢复及血管新生的促进作用。(3)脑微血管内皮细胞OGD/R后,利用转录组测序技术筛选差异基因的富集通路,再用WB验证,寻找黄蜂激肽发挥促脑缺血再灌注损伤后血管新生的作用机制。结果:(1)VK(1、5、10、50和100μg/m L)对BMVECs及小鼠脑微血管内皮细胞细胞系b End.3均无明显抑制作用,VK 5μg/m L、10μg/m L能提高OGD/R后的BMVECs存活率,上调Occludin、下调MMP-9和p-NFκB,促进VEGF表达;(2)急性毒性实验结果显示,VK(1.5~384)mg/kg单次给药后14 d,不能致小鼠死亡,对测凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间、血浆纤维蛋白原均无显著性影响。VK(6~384)mg/kg能降低小鼠体重,VK(384 mg/kg)组肝脏指数有增加,VK(96和384 mg/kg)能引起肝细胞核固缩和肝细胞的细胞肿胀,其余各剂量均无显著性影响。(3)VK能使MCAO/R后3 d、7 d、14 d和21 d小鼠转棒潜伏期增加、肌肉力量增强,神经元存活数增加、形态改善,5-溴脱氧尿嘧啶核苷(5-Bromodeoxyuridinc,Brd U)标记的新生细胞增多,血管标记物CD34与Brd U的共定位增多;(4)VK能使OGD/R后BMVECs的VEGF、p-ERK1/2、p-SRC、p-AKT表达上调。结论:VK通过促进血管新生,促进小鼠脑缺血再灌注损伤后期神经功能恢复;机制可能涉及VEGF/SRC/AKT信号通路的激活。
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