维生素D是人体必需的一种维生素，主要来源于人体自身合成和饮食获取。维生素D对骨骼发育、免疫调节、血压调节等正常生理过程的维持起到重要的调控作用，并可保护人群免受多种疾病的困扰，相反维生素D不足或缺乏会引起或影响很多疾病的发生和发展，如糖尿病、心血管疾病、肿瘤等。　　子痫前期是特发于人类妊娠期的多因素多系统综合征，临床表现主要是妊娠20周以后突发的高血压、蛋白尿等症状。近年来，许多临床观察发现，维生素D缺乏与子痫前期发生存在相关性，即外周血液循环系统中维生素D缺乏或不足的情况在早发重度子痫前期患者中更加明显；同时，子痫前期发病相关的多种风险因素，如免疫失调、胚胎植入异常、炎症反应过度、高血压、蛋白尿(肾病)等都与维生素D有着直接或间接的联系。　　由于饮食习惯和生活方式的差异，中国人群中维生素D缺乏的情形更为严重，基于此，本研究拟在中国人群中分析维生素D缺乏与子痫前期疾病的相关性，并通过建立大鼠模型来模拟维生素D缺乏的情况，观察动物的妊娠结局，分析妊娠期维生素D缺乏所造成的肾脏和胎盘损伤，以期探讨维生素D缺乏在子痫前期发病中的可能作用机制。　　利用前瞻性队列分析获取重度子痫前期患者和正常妊娠妇女在妊娠不同阶段的血浆标本，测定血浆中25(OH)维生素D水平。结果显示，超过66.7％的重度子痫前期患者处于维生素D缺乏或不足的状况，其血浆25(OH)维生素D水平于妊娠第6-10周就明显低于正常妊娠者，这一状况可持续至妊娠中期(第15-20周)；但妊娠21周后直至分娩两组25(OH)维生素D水平则没有显著差异，这与孕妇补充含有维生素D的钙剂有关。相关性分析表明，妊娠早、中期维生素D水平低下与子痫前期的发生密切相关。　　基于这一临床观察，我们通过去除光照中UVB以抑制皮肤合成维生素D和采用维生素D缺乏饲料喂养等手段，获得维生素D缺乏雌性大鼠模型。观察到阴栓当日记为妊娠第1天(E1)，部分孕鼠于E8开始给予饮用2％盐水；同时设置非孕对照组(包括饮用或不饮2％盐水者)。于E8、E14和E20分析其生殖表型，发现维生素D缺乏和/或盐水刺激均不影响胚胎植入位点数目、胎仔数、胎仔重和胎盘重等指标。E8开始监测动物血压，并收集尿液测定动物尿蛋白。结果发现维生素D缺乏加以高盐饮水刺激的大鼠于E15开始表现出血压升高和尿蛋白增加表型，并持续至分娩前；分娩后4天内高血压和蛋白尿都得以恢复。非孕组动物无论是否给予高盐饮水均无高血压和尿蛋白表型。由此我们建立了一种维生素D缺乏导致的子痫前期大鼠模型。　　肾脏病理切片HE、PAS染色和TEM透射电镜分析显示，维生素D缺乏大鼠肾脏肾小球细胞外基质沉积、基底膜(GBM)显著增厚；。实时定量PCR和WesternBlotting蛋白质印迹结果显示其肾脏中肾素表达显著升高。上述变化在饮用盐水的动物中更加显著，但非孕对照组中则未见相应的肾脏病理改变。肾脏中的这些病理变化可能是动物发生蛋白尿和高血压表型发生的重要原因之一。　　利用小动物BDoppler超声监测E14脐带血流发现，维生素D缺乏大鼠中脐带血流受阻状况显著增加，体现了胎盘局部血流灌注障碍和对胎儿供血不足；但这一变化与盐水刺激无关。于E14和E20对胎盘切片进行HE染色以及tpbpa和PL-Ⅱ原位杂交，观察到维生素D缺乏大鼠胎盘海绵层滋养细胞、滋养层巨细胞分布都没有显著变化，蜕膜和子宫肌层血管分析也表明，滋养层细胞对螺旋动脉的改建没有差异，提示维生素D缺乏可能不影响胎盘滋养层细胞分化。进一步分析胎盘迷路层中的血管分布，发现从E14开始，维生素D缺乏大鼠胎盘中胎儿血管的数目和直径都显著低于同一妊娠阶段的对照组大鼠。细胞因子抗体阵列分析则显示维生素D缺乏大鼠胎盘中VEGF表达显著下降；实时定量PCR和ELISA分析进一步证实了这一结果。维生素D缺乏大鼠胎盘中的上述变化均与高盐刺激无关。　　综上所述，本研究表明中国(北京地区)子痫前期的发生与妊娠早中期维生素D缺乏密切相关；进而利用维生素D缺乏妊娠大鼠模拟了子痫前期的主要临床表征，在此模型中观察到胎盘和肾脏病理改变以及VEGF和肾素等分子的表达变化。这些结果表明机体维生素D缺乏可通过干扰胎盘局部血管发生阻碍胎盘血流灌注，进而影响妊娠结局。对相关分子机制的深入研究将为子痫前期的预防和干预提供新的思路。