【摘 要】
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本论文研究了由1-吡啶-β-咔啉（1-Py-β-C）和6-甲氧基-1-吡啶-β-咔啉（6-OMe-1-Py-βC）两个β-咔啉生物碱衍生物作为配体的镍和铜的金属配合物:[NiⅡ（6-OMe-1-Py-βC）Cl（μ2-Cl）]2（3）[Nin（6-OMe-1-Py-βC）2（NO3）（CH3OH）]·NO3（9）[NiⅡ（1-Py-βC）Cl（μ2-CI）(C2H5OH]2（14）[CuⅡ（6-O
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本论文研究了由1-吡啶-β-咔啉（1-Py-β-C）和6-甲氧基-1-吡啶-β-咔啉（6-OMe-1-Py-βC）两个β-咔啉生物碱衍生物作为配体的镍和铜的金属配合物:[NiⅡ（6-OMe-1-Py-βC）Cl（μ2-Cl）]2（3）[Nin（6-OMe-1-Py-βC）2（NO3）（CH3OH）]·NO3（9）[NiⅡ（1-Py-βC）Cl（μ2-CI）(C2H5OH]2（14）[CuⅡ（6-OMe-1-Py-βO）Cl2]（4）[CuⅡ（6-OMe-1-Py-βC）（NO3）2（H2O）]（10）它们的体外抗肿瘤活性以及抗肿瘤机制,主要包括以下内容:（1）简要概述铂类金属配合物、非铂类金属配合物Ni和Cu,以及生物碱,β-咔啉为代表的生物碱及其配合物生物活性的研究进展;概述细胞周期调控,细胞凋亡通路的发现及研究进展。并在此基础上阐述本文的选题意义和研究内容。（2）运用MTT法测试了配体6-OMe-1-Py-βC和1-Py-βC及它们的Ni配合物和Cu配合物对人膀胱癌T-24、人胃癌MGC-803、人肾癌OS-RC-2、人肺癌NCI-H460、人卵巢癌SK-OV-3、人肝癌Hep-G2细胞的毒性。MTT结果表明:Ni配合物3、9、14和Cu配合物4、10对6种肿瘤细胞均表现出不同程度的抑制作用,总体上表现出比相应的配体要强,特别是对MGC-803、OS-RC-2、SK-OV-3、Hep-G2细胞株的抑制率均高于50%。在这5个配合物中,配合物14总体上对各肿瘤细胞的增殖抑制活性最大,其对MGC-803细胞株的IC50值达3.04±0.23μM,比相同条件下的顺铂活性（IC50=17.57±0.03 μM）要高出6.5倍。（3）细胞凋亡PE-Annexin V/7-AAD双染法检测、线粒体膜电位的检测（JC-1）、细胞内活性氧（ROS）检测、细胞内Ca2+检测、Caspase-3、Western Blot等实验研究发现,μ-咔啉生物碱Ni配合物3、9和14,Cu配合物4和10诱导细胞凋亡。即它们都能使MGC-803细胞内ROS的大量积累和Caspase-3 激活;且可以激活 Bax、Bak、AIF,抑制 ATP、Bcl-XL、Bcl-2 等蛋白。（4）通过流式细胞术和Western blot等实验研究观察μ-咔啉生物碱Ni配合物3、9和14,Cu配合物4和10对MGC-803细胞的周期阻滞情况及其的作用机制。流式细胞术细胞周期结果显示:Ni配合物3、9和14,Cu配合物4和10都将MGC-803细胞阻滞于S期。蛋白质印迹实验证明了:5个配合物将细胞周期S期阻滞与Akt-p27-CDK2通路密切相关。
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