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研究目的1.分析过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)α/δ/γ三个亚型10个单核苷酸多态性(SNPs)与血浆脂蛋白a[Lp(a)]水平的关联。2.探讨PPARs多个SNPs间基因-基因交互作用对Lp(a)水平的影响。3.在交互作用显著模型中位于同一条染色体上的SNPs之间构建单体型,以发现对Lp(a)水平有影响的单体型。4.探讨单体型与肥胖间是否存在基因-环境交互作用。研究方法1.研究对象来自于―江苏省多代谢异常和代谢综合征综合防治研究(PMMJS)‖队列人群,采用单纯随机抽样方法共抽取了820名研究对象,选取位于PPARα/δ/γ基因上共10个SNPs进行多态性检测,使用聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析检测rs4253778,使用Taqman荧光探针法检测其余9个SNPs。820名研究对象中,共检测到644名研究对象(男性234名,女性410名)的Lp(a)浓度,以随访时测得Lp(a)作为研究结局。2.采用线性回归模型分析单个SNP与Lp(a)水平的关联。3.广义多因子降维(GMDR)模型用于分析PPARα/δ/γ基因10个SNPs间基因-基因交互作用。4.对满足条件的位于同一条染色体上的SNPs构建单体型,采用SNPstats软件,在调整环境变量后分析单体型对Lp(a)水平的影响。5.调用R软件的Haplo.stats程序包分析单体型与肥胖间的基因-环境交互作用对Lp(a)水平的影响。研究结果1.单位点关联研究显示与野生型(LL)相比,PPARα基因rs1800206位点的突变型(LV+VV)携带者Lp(a)水平显著增高44.26 mg/l,95%CI:18.23~70.30 mg/l,P=0.0009,未发现其余SNPs与Lp(a)存在显著关联。2.GMDR模型结果显示二阶、三阶和五阶交互作用模型均有统计学意义(P<0.05),其中位于PPARα基因的rs135539、rs1800206和位于PPARγ的rs10865710、rs1805192和rs4684847组成的五阶模型交叉验证一致性为10/10,平均检验准确度为0.6848,为最优模型。3.单体型分析显示,PPARα的两个SNPs间存在4种可能的单体型,与频率最高的单体型A-L(rs135539、rs1800206)相比,携带单体型C-L平均降低Lp(a)水平22.97mg/L,95%CI:-45.1~-0.84 mg/L,P=0.042。对PPARγ基因的三个SNPs构建单体型,与频率最高的单体型C-P-C(rs10865710、rs1805192、rs4684847)相比,携带单体型G-P-T,Lp(a)水平平均下降48.61 mg/L,95%CI:-95.13--2.1 mg/L,P=0.041。4.基因-环境交互作用分析结果显示,PPARα基因单体型与BMI/WC间未发现显著影响Lp(a)水平的交互作用。PPARγ单体型G-P-T与BMI、以及G-P-T与WC的交互作用显著影响Lp(a)水平,交互作用项回归系数分别为64.66、65.486,P<0.0001。提示在BMI≥24kg/m2的人群中,与最高频率单体型C-P-C相比,携带G-P-T单体型的个体Lp(a)水平平均降低11.21mg/L;在WC≥80cm的女性和WC≥90cm的男性人群中,与最高频率单体型C-P-C相比,携带G-P-T单体型可平均降低Lp(a)水平20.57mg/L。结论1.PPARα基因位点rs1800206与Lp(a)水平显著相关,其突变型等位基因162V携带者具有较高的Lp(a)水平。其余9个位点未显示影响Lp(a)的主效应。Rs1800206是影响Lp(a)水平的功能性位点。2.PPARα基因的rs135539、rs1800206和PPARγ基因的rs10865710、rs1805192、rs4684847五个SNPs间存在显著影响Lp(a)水平的基因-基因交互作用。3.PPARα基因的rs135539、rs1800206构建的C-L单体型显著降低Lp(a)水平,PPARγ的rs10865710、rs1805192、rs4684847构建的单体型G-P-T显著降低Lp(a)水平,因此单体型C-L、G-P-T可能是调控Lp(a)水平遗传标记。4.PPARγ基因的rs10865710、rs1805192、rs4684847构建的单体型G-P-T与肥胖、腹型肥胖间存在显著的基因-环境交互作用。5.PPARs可能成为Lp(a)的治疗靶点,PPARα/γ单向或双向激动剂对Lp(a)的作用值得深入探究。