第一部分二甲双胍在治疗系统性红斑狼疮的安全性及有效性-多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究目的:代谢免疫与系统性红斑狼疮（SLE）的发病机理有着密切的联系。本研究的目的是尝试二甲双胍——具有全身及细胞代谢调节作用的糖尿病经典药物,用于治疗SLE,并评估其在非糖尿病SLE患者的安全性及减少狼疮复发的治疗效应。方法:本研究为在三所三甲医院（仁济医院南院、仁济医院西院、华山医院北院）进行的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。入组标准为:1)满足SLE ACR（1997）诊断标准;2)年龄>=18岁;3)筛查时SELENA-SLEDAI<=6;4)筛查时无BILAG A得分或有1个B得分;5)在入组前1年至少有过一次SLE疾病活动,同时接受泼尼松每天≥20mg治疗;6)入组前受试者有28天稳定治疗（包括激素、羟氯喹、免疫抑制剂等）;7)入组前未患糖尿病。排除标准为:1)ALT超过正常2倍上限,MDRD公式计算肾小球滤过率小于60ml/min;2)筛查前1年使用过生物制剂或6个月内使用过CTX;3)筛查前28天内应用过二甲双胍或对二甲双胍无法耐受者;4)孕妇及哺乳期妇女;5)既往有肿瘤病史者。通过计算机将SLE患者随机分为两组（1:1）,二甲双胍组在SLE治疗方案上添加二甲双胍（第1周每天0.5g,之后每周增加0.5g,直至每天1.5g）;安慰剂组的安慰剂亦为每天1.5g。主要终点是12个月时重度或轻度/中度的疾病活动（SELENA-SLEDAI Flare Index）发生。随访期间记录不良事件/BMI/激素用量和SLEDAI。结果:在2016年5月24日至2017年12月13日之间,共筛选了180例患者,其中140例（78%）被纳入研究。其中有二甲双胍组67例,安慰剂组73例。截至12个月的随访,二甲双胍组有14例（21%）患者发生疾病活动,而安慰剂组有25例（34%）,两组SLE疾病活动的发生率无显着差异（P=0.078）。但在重度活动的发生率上,二甲双胍组（19%）较安慰剂组（27%）差异具有统计学意义（P=0.042）。安全性相关分析显示,加载二甲双胍治疗的试验组患者较安慰剂组有更多胃肠道不良事件的发生（39%vs 15%,P=0.022）,但两组严重不良事件发生率相似（P=0.35）。二甲双胍组患者的感染事件发生频率明显低于安慰剂组（25%vs 44%,P=0.022）。结论:二甲双胍有助于SLE疾病稳定,有助于减轻患者BMI和激素暴露,且具有良好的安全性。第二部分二甲双胍治疗系统性红斑狼疮的长期安全性及疗效的研究-单中心、随机、开放标签的临床研究目的:系统性红斑狼疮是一种多脏器受累的系统性自身免疫性疾病。二甲双胍具有调节代谢免疫,稳定病情的作用。本研究利用二甲双胍治疗SLE患者,观察其长期使用二甲双胍的安全性和稳定狼疮病情的后续效应。方法:在仁济医院南院风湿科开展的单中心、随机、开放标签的临床研究。纳入原RCT试验中签署知情同意书并愿意继续随访的受试者。开放标签后,使用计算机将原试验中二甲双胍组（A组）受试者和安慰剂组（B组）受试者分别随机,随机后A组受试者分为继续用药的A-A组与停用药物的A-B组;B组受试者分为继续不用药的B-B组和使用药物的B-A组。二甲双胍目标使用剂量为每日1.5g,随访12个月。主要终点是12个月时重度或轻度/中度的疾病活动（SELENA-SLEDAI Flare Index）发生。随访期间记录不良事件/BMI。结果:在2018到10月至2020年4月之间,共筛选了90例原RCT中愿意继续随访的受试者,74例受试者被纳入了研究（82.2%）,其中原RCT试验中二甲双胍组受试者34例,安慰剂组40例。经过再次随机后,A-A组15例,A-B组19例,B-B组22例,B-A组18例。12个月随访期末,74例受试者中有23例患者发生了疾病活动（31.0%）,其中B-B组受试者发生10例疾病活动（45.4%）,较疾病活动发生率最低的A-A组（20%）有更高的疾病活动发生趋势,但两组差异无统计学意义（P=0.11）。A-A组、A-B组、B-B组、B-A组受试者疾病活动发生率分别为20%、26.3%、45.4%、27.8%,各组间SFI发生率无显著差异。本研究中使用二甲双胍的两组患者不良事件发生情况及感染事件发生情况相似。结论:作为潜在的狼疮病情“稳定剂”,二甲双胍在SLE患者的长期应用中显示良好的安全性。第三部分SLC47A1基因多态性与二甲双胍治疗系统性红斑狼疮疗效的研究目的:探索二甲双胍治疗SLE疗效与SLC47A1基因多态性的相关性,评价其在不同基因型患者中维持SLE疾病稳定的作用,并进行安全性相关分析。方法:盲态纳入原RCT试验中完成研究并自愿捐献外周静脉血的受试者,检测患者SLC47A1基因多态性位点的突变情况。分析记录的随访12个月内二甲双胍组和安慰剂组受试者SFI以及不良事件发生情况和感染事件。结果:共纳入原RCT中31例二甲双胍组受试者,35例安慰剂组受试者。通过PCR扩增,结果显示66例受试者SLC47A1基因突变（包括18例AA突变型、34例GA杂合型、14例GG野生型）在二甲双胍组与安慰剂组两组中分布频率相类似。二甲双胍组中,具有AA基因型的患者在12个月随访期内疾病活动发生率低于GG型,差异具有统计学意义（AA 0%vs GG 57.1%,P=0.0256）;同时,发生疾病活动的患者较未发生疾病活动的患者的A等位基因出现频率更低（8/25%vs23/60.9%,P=0.0198）。安全性评估方面,二甲双胍表现出在感染保护方面的作用,加载二甲双胍治疗的患者感染发生率较安慰剂组患者更低（41.9%vs 68.5%,P=0.0296）,但未见基因型在感染保护方面的作用。两组间安慰剂组受试者疾病活动风险呈现高于二甲双胍组趋势,但差异无统计学意义。结论:SLC47A1基因多态性影响二甲双胍治疗SLE疗效。AA基因型患者在二甲双胍治疗中能得到更大获益。