【摘 要】
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目的心肌缺血再灌注损伤仍是心肌缺血再灌注疗效的一大绊脚石,许多microRNAs被发现参与其发生发展。本研究旨在探索心肌缺血再灌注损伤过程中MicroRNA 146a的表达变化,并阐明其在该过程中的作用及机制。方法1.利用野生型小鼠建立在体心肌缺血再灌注损伤模型,探索再灌注后不同时间缺血心肌组织中MicroRNA 146a表达变化;2.探索内源性MicroRNA146a对心肌缺血再灌注损伤的影响:
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81470546）
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目的心肌缺血再灌注损伤仍是心肌缺血再灌注疗效的一大绊脚石,许多microRNAs被发现参与其发生发展。本研究旨在探索心肌缺血再灌注损伤过程中MicroRNA 146a的表达变化,并阐明其在该过程中的作用及机制。方法1.利用野生型小鼠建立在体心肌缺血再灌注损伤模型,探索再灌注后不同时间缺血心肌组织中MicroRNA 146a表达变化;2.探索内源性MicroRNA146a对心肌缺血再灌注损伤的影响:a.利用MicroRNA 146a基因敲除（MicroRNA146a-/-,KO）小鼠和野生型（Wide type,WT）小鼠建立在体心肌缺血再灌注损伤模型:b.分别在再灌注术后第1天、第3天和第7天应用心脏彩超检测小鼠心脏功能变化;c.在再灌注术后4 h对小鼠心肌进行Evans Blue/TTC染色,检测缺血及梗死心肌面积变化;d.在再灌注术后2h检测小鼠血浆LDH水平;e.在再灌注术后2h采用Tunel法检测原位心肌细胞凋亡变化;3.采用基因芯片筛选并利用targetscan、RT-PCR和双荧光素酶报告基因验证MicroRNA 146a下游靶基因;4.探索MicroRNA 146a及其靶基因在心肌缺血再灌注中的作用通路:即在心肌缺血再灌注术后2h提取小鼠缺血心肌组织,利用Western Blot方法检测靶基因及下游凋亡信号分子表达改变;5.补救实验验证该靶基因在心肌缺血再灌注过程中的作用。结果1.MicroRNA 146a在心肌缺血再灌注后2h代偿性升高;2.心超提示,与WT相比,KO小鼠术后第7天心脏功能明显降低;Evans Blue/TTC染色提示KO小鼠的梗死心肌面积较WT小鼠明显增加;ELISA提示KO小鼠血浆LDH水平较WT小鼠升高;Tunel提示KO组的原位心肌细胞凋亡较WT组明显增加;3.基因芯片结果提示约有136个与凋亡相关的基因可能是MicroRNA 146a的靶基因,targetscan提示其中19个可与MicroRNA 146a相互结合,RT-PCR提示KO组小鼠缺血心肌组织中Med1、Dapk3、Lspl、Aldh2显著上调,其中Med1升高最为明显;且双荧光素酶报告基因结果提示Med1即为MicroRNA 146a的靶基因之一。4.Western Blot结果提示心肌缺血再灌注后KO组缺血心肌组织中Med1表达明显升高,伴随着Bax/Bcl2比率、cleaved-Caspase3凋亡信号分子表达上调。5.补救实验逆转H9C2的Med1表达后,缺氧复氧后细胞凋亡亦发生逆转。结论MicroRNA 146a可通过部分作用于其靶基因Med1,抑制心肌细胞凋亡,从而减轻心肌缺血再灌注损伤,发挥心脏保护作用。
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