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研究背景双酚A(Bisphenol A,BPA)是目前世界上产量最大的一种化工原料,广泛应用于食品包装容器的生产和使用,在存储和运输过程中可能从容器中溢出进入食物,人体主要通过摄入这些食物被BPA暴露。BPA具有拟雌激素样活性,BPA暴露对女童特发性中枢性性早熟(Idiopathic Central Precocious Puberty,ICPP)发生的影响目前研究结论不尽一致。下丘脑-垂体-性腺(Hypothalamic-Pituitary-Gonadal,HPG)轴相关激素及受体基因多态性可能与BPA诱发女童ICPP的遗传易感性有关。DNA甲基化酶(DNA methyltransferases,DNMTs)及HPG轴相关目的基因甲基化水平改变可能是BPA诱发女童ICPP的表观遗传调控机制。研究目的分析BPA暴露水平对女童ICPP发生的影响,了解饮食习惯对BPA暴露水平的影响,分析BPA暴露与目的基因多态性对女童ICPP的交互作用,分析BPA暴露与目的基因CpG岛甲基化水平的关系,探讨BPA暴露与女童ICPP关系的表观遗传调控机制。研究方法本次研究于2017年7月-2018年8月至上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心儿童内分泌遗传代谢科专科门诊招募以“性早熟”就诊的6-9岁初诊女童157名,其中确诊为ICPP的女童共56名;同时通过网络招募6-9岁正常对照女童56名。157名性早熟女童及56名正常女童均完成问卷调查,并采集尿液进行尿液BPA浓度检测。56名ICPP女童及56名正常女童均采集血样进行目的基因多态性及CpG位点甲基化水平检测。研究结果(1)非条件Logistic回归模型多因素分析结果发现,尿BPA浓度校正前(ng/ml)、尿比重校正后(ng/ml-SG)及尿肌酐校正后(ng/mg Cr)浓度梯度每升高一个等级,女童患ICPP的风险依次增加1.703倍(P=0.010)、1.090倍(P=0.037)及0.984倍(P=0.046)。(2)线性回归模型进行多因素分析结果发现,尿BPA浓度尿比重校正后浓度(ng/ml-SG)(P=0.021)及尿肌酐校正后浓度(ng/mg Cr)(P=0.049)升高均与0min基础LH水平降低有关;尿BPA浓度校正前浓度(ng/ml)(P=0.014)、尿比重校正后浓度(ng/ml-SG)(P=0.014)及尿肌酐校正后浓度(ng/mg Cr)(P=0.006)升高均与0min基础FSH水平降低有关;尿比重校正后浓度(ng/ml-SG)(P=0.027)升高与0min LH/FSH比值下降有关。(3)有序多分类Logistic回归模型多因素分析结果发现,夏天饮用金属易拉罐装碳酸饮料习惯对女童尿液BPA浓度梯度校正前浓度梯度(ng/ml)、尿比重校正后浓度梯度(ng/ml-SG)及尿肌酐校正后浓度梯度(ng/mg Cr)均有影响,均表现为夏天不饮用金属易拉罐装碳酸饮料的习惯是女童尿液BPA浓度位于低浓度组的保护因素。(4)尿BPA尿肌酐校正后浓度水平与KISS1基因rs5780218位点多态性(隐性模型)对女童ICPP存在交互作用(P=0.021)。(5)尿液BPA浓度校正前(ng/ml)(P=0.010)及尿比重校正后(ng/ml-SG)(P=0.037)不同浓度组间DNMT3B基因CpG位点甲基化水平差异有统计学意义,均表现为高浓度组女童DNMT3B基因CpG位点甲基化水平显著高于对应低浓度组女童。研究结论(1)BPA暴露水平升高可能增加女童ICPP的患病风险。(2)BPA暴露可能影响ICPP女童LH、FSH的合成及分泌。(3)夏天饮用金属易拉罐装碳酸饮料可能增加女童BPA的暴露风险。(4)KISS1基因rs5780218位点多态性可能与女童BPA暴露后ICPP患病的遗传易感性有关。(5)DNMT3B基因CpG位点甲基化水平升高可能与BPA暴露水平升高有关,这可能是BPA暴露与女童ICPP关系的表观遗传调控机制之一。