【摘 要】
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研究背景术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）指手术后出现的人格、社交及执行功能的改变,以学习和记忆下降为主要特征。老龄是当前唯一确定的独立风险因素。老年患者行非心脏手术3个月后POCD的发生率可高达9.9%,相关死亡率可增至1.63倍。临床研究发现,老年患者在围术期易出现严重睡眠障碍,可表现为睡眠潜伏期延长及睡眠破碎。“睡眠-觉醒”节
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研究背景术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）指手术后出现的人格、社交及执行功能的改变,以学习和记忆下降为主要特征。老龄是当前唯一确定的独立风险因素。老年患者行非心脏手术3个月后POCD的发生率可高达9.9%,相关死亡率可增至1.63倍。临床研究发现,老年患者在围术期易出现严重睡眠障碍,可表现为睡眠潜伏期延长及睡眠破碎。“睡眠-觉醒”节律紊乱是睡眠障碍发生的重要原因。在动物和临床试验中均提示在昼夜节律紊乱的状态下,学习和记忆力明显下降,而改善昼夜节律可缓解甚至逆转认知损害,所以昼夜节律对学习与记忆至关重要。节律的中枢控制器位于下丘脑视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus,SCN）。研究普遍认为,由Bmal 1-Clock和Per-Cry复合体所介导的钟基因转录-翻译反馈调节环路可为昼夜节律转换提供重要分子基础。麻醉、手术后钟基因表达水平与振荡节律可出现异常改变。年龄与钟基因反馈调节环路具也具有紧密关联。衰老可使大脑中枢昼夜起搏器振幅减少,同时可进一步影响下丘脑对外部环境变化的抵抗,使昼夜节律恢复延迟。5-HT7受体在SCN区广泛存在,为钟基因控制基因,近年来在学习和记忆中的作用逐渐受到关注。所以5-HT7受体在术后认知功能障碍和昼夜节律紊乱间的机制关联值得探究。研究目的1、建立异氟醚麻醉诱导的POCD模型,观察该模型伴随的昼夜节律改变规律;2、明确年龄对术后昼夜节律及认知功能的影响;3、明确术后昼夜节律紊乱在POCD发生发展中的作用4、探索生物钟基因在术后昼夜节律紊乱介导的POCD中的作用;5、明确POCD小鼠5-HT7受体的改变,阐明5-HT7受体在术后昼夜节律紊乱与POCD中的机制关联研究方法小鼠根据实验需求选取不同光照方案:LD（12:12）即12hr光照（光照期8:00-20:00）和12hr黑暗（黑暗期20:00-8:00）交替;DD指24hr完全黑暗;LL指24hr持续光照。将自然时间转换为授时时间（Zeitgeber Time,ZT）,以光照起点定为ZT0。对C67BL/6J小鼠建立长时程异氟醚麻醉诱导的POCD模型;在麻醉前1周对小鼠行褪黑素灌胃预处理、麻醉前3天调整小鼠光照方案为LL或DD、麻醉前1-2周干预小鼠饮食时间来调制昼夜节律;使用水迷宫实验、新物体识别、智能鼠笼、条件性恐惧实验检测POCD小鼠空间记忆、辨别记忆和恐惧记忆的改变;使用Mini mitter全程实时监测小鼠粗大运动和体温的节律性改变,通过Chronos-Fit程序数据对数据拟合余弦函数来进行昼夜节律分析;使用定量PCR和Western Blot等分子手段探讨钟基因和5-HT7相关分子机制改变;使用不同浓度的5-HT7拮抗剂SB-269970和激动剂LP-211腹腔给药干预造模前和造模后小鼠,明确5-HT7机制通路在术后昼夜节律紊乱和认知功能障碍中的作用。研究结果1.在小鼠相对觉醒期ZT14-ZT20行6h 1.3%异氟醚麻醉可制备稳定的POCD模型,且麻醉后第一天出现粗大运动和体温昼夜节律紊乱:相位偏移、振幅下降和节律量下降。2.与青年小鼠相比,老年POCD小鼠空间记忆和辨别记忆下降持续时间延长并伴有粗大运动和体温昼夜节律紊乱延长,难以逆转。3.在小鼠麻醉前3天持续光照可使麻醉后空间记忆下降时间延长,3天持续黑暗可恢复麻醉后相位偏移;小鼠麻醉前相对睡眠期饮食1周以上可延长麻醉后昼夜节律紊乱,小鼠麻醉前相对觉醒期饮食1周以上可缓解麻醉后恐惧记忆下降和昼夜节律紊乱。4.褪黑素预处理可通过恢复钟基因的振荡来缓解POCD小鼠伴随的昼夜节律紊乱。5.POCD小鼠海马和SCN区5-HT7受体表达上调;5-HT7受体拮抗剂SB-269970预处理可缓解老年小鼠术后昼夜节律和认知功能障碍,5-HT7受体激动剂LP-211有治疗效果。提示5-HT7受体在记忆的获取、巩固、再巩固和提取中有不同作用。研究结论1.异氟醚麻醉诱导的POCD模型伴昼夜节律的紊乱;年龄在POCD和昼夜节律紊乱中起重要作用。2.光照、饮食和褪黑素预处理通过改变术后昼夜节律逆转或加重POCD。3.5-HT7受体在POCD和术后昼夜节律紊乱中起重要机制关联。
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