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目的:采用慢性不可预知应激刺激(chronic unpredictable stress,CUS)制备SD大鼠抑郁模型,通过应用GABAB受体激动剂或拮抗剂以及TREK-1通道拮抗剂进行干预,探讨GABAB受体调控双孔钾离子TREK-1通道在抑郁症发病机制中的作用。方法:选用SPF级雄性SD大鼠,体重200-250g,适应环境一周后,按照随机分组原则,在慢性不可预知应激刺激下制备大鼠抑郁模型。采用旷场实验(open field test,OFT)和糖水偏好实验(sucrose preference test,SPT)对抑郁模型进行行为学评估,成功建立大鼠抑郁模型后根据不同的药物干预将实验动物分为9组,分别为空白对照组(C)、抑郁模型组(CUS)、抑郁模型GABAB激动剂(Baclofen)干预组(CUS+Baclofen)、抑郁模型GABAB拮抗剂(CGP55845)干预组(CUS+CGP55845)、抑郁模型 TREK-1 拮抗剂(Spadin)干预组(CUS+Spadin)、GABAB激动剂干预对照组(C+Baclofen)、GABAB拮抗剂干预对照组(C+CGP55845)、TREK-1拮抗剂干预对照组(C+Spadin)、阳性对照组(CUS+Citalopram)。药物干预后通过旷场实验和糖水偏好实验评估各组大鼠抑郁行为的不同改变,同时采用免疫组化实验和免疫蛋白印迹实验(Western blot)检测大鼠脑内海马区TREK-1和GABAB受体表达的改变,进一步分析GABAB受体调控双孔钾离子TREK-1通道在抑郁症发病机制中的作用。结果:1.与正常对照组相比,CUS模型组大鼠旷场实验中的运动总路程、中央区停留时间、水平得分(crossing number)、垂直得分(rearing number)和糖水偏好实验中的糖水消耗比例显著减少:而C+Baclofen组、C+CGP55845组、C+Spadin组中大鼠旷场实验和糖水偏好实验的各项行为指标无明显差异性变化;与CUS组相比,CUS+Spadin 组、CUS+CGP55845 组和 CUS+Citalopram 组糖水偏好实验中糖水消耗比例显著增加,旷场实验中大鼠的运动总路程、中央区停留时间、水平得分、垂直得分显著增加;而与CUS组相比,CUS+Baclofen组糖水偏好实验和旷场实验中糖水消耗比例、中央区停留时间、水平得分、垂直得分明显减少,运动总路程有减少趋势。2.Western blot结果显示,CUS组大鼠脑内海马区TREK-1通道蛋白和GABAB受体蛋白表达较正常对照组明显减少;CUS+Spadin组大鼠海马区TREK-1通道蛋白表达较CUS组明显增多;CUS+CGP55845组大鼠海马区TREK-1通道蛋白和GABAB受体蛋白表达较CUS组明显增多;CUS+Baclofen组大鼠海马区TREK-1通道蛋白和GABAB受体蛋白表达较CUS组明显减少;各组大鼠额叶皮层TREK-1通道蛋白和GABAB受体蛋白表达无显著差异。3.免疫组化实验结果显示,CUS组大鼠脑内海马CA1区和CA2区TREK-1通道蛋白免疫反应活性较正常对照组明显减弱;CUS+Spadin组大鼠脑内海马CA1区和CA2区TREK-1通道蛋白免疫反应活性较CUS组明显增强;CUS+CGP55845组大鼠脑内海马CA1区和CA2区TREK-1通道蛋白免疫反应活性较CUS组明显增强;CUS+Baclofen组大鼠海马CA1区和CA2区TREK-1通道蛋白免疫反应活性较CUS组明显减弱。结论:1.长时间慢性不可预知应激刺激大鼠可以建立成功的抑郁模型,模拟人类抑郁症的形成过程;2.双孔钾离子TREK-1通道拮抗剂能有效缓解大鼠抑郁样症状;3.GABAB受体拮抗剂能够增加抑郁模型中大鼠脑内海马区TREK-1通道表达,同时缓解大鼠抑郁样症状;4.GABAB受体激动剂能够降低抑郁模型中大鼠脑内海马区TREK-1通道表达,同时加重大鼠抑郁样症状;5.GABAB受体调控双孔钾离子TREK-1通道参与抑郁症的发生。