随着人口老龄化成为全球日益严重的医学和社会问题,与衰老相关的神经退行性疾病已经成为人类面临的最大公共健康挑战之一。这类疾病共同的致病特征之一就是异常聚集蛋白的出现,例如阿尔茨海默病中的p淀粉样蛋白(Ap)、亨廷顿病中的多聚谷氨酰胺(polyQ)等。大量研究表明,神经退行性疾病病理机制涉及到体内外多种胁迫和机体应激反应的相互作用。在众多胁迫因素中,氧化胁迫、蛋白平衡紊乱胁迫以及衰老胁迫在此类疾病的发生和发展中发挥了重要作用。因此,降低胁迫因素的影响是防治神经退行性疾病的有效策略之一。传统中医药为神经退行性疾病的治疗提供了丰富的理论支撑和药用资源,其中,多糖作为中草药重要的活性物质基础之一,蕴藏了巨大的研发潜力。本论文从传统补益类中药中选取了十种具有轻身延年、养心安神功效的中草药,通过水提醇沉、阴离子柱层析等步骤提取分离得到了十种中药酸性多糖,以神经退行性病变中的氧化损伤、蛋白平衡紊乱和衰老三个重要胁迫因素为切入点,首先筛选出了具有良好抗氧化活性的多糖,然后研究了其神经保护活性。在此基础上,分别从蛋白动态平衡调节和抗衰老两方面进一步研究了具有抗氧化活性的中药多糖的神经保护作用机制。研究结果表明：竹荪多糖(DiPS)、刺五加多糖(AsPS)和人参多糖(PgPS)不仅可以提高百草枯氧化胁迫条件下野生型线虫N2的存活率,还可以降低阿尔茨海默病相关线虫CL2166体内氧化胁迫水平,具有较好的抗氧化能力。进一步的研究表明,这些多糖的抗氧化活性与其有效降低胁迫条件下线虫体内活性氧自由基水平和丙二醛含量以及增加超氧化物歧化酶活力相关。此外,竹荪多糖还可以恢复氧化胁迫条件下线虫体内线粒体的膜电位水平及ATP含量,维持线粒体的正常功能；并能通过促进与胁迫应激和寿命调节相关的关键转录因子DAF-16/FOXO的入核来发挥抗氧化作用。由于氧化胁迫在神经退行性病变中发挥了重要作用,我们探索了上述具有抗氧化活性的中药多糖在线虫体内的神经保护作用。结果显示：竹荪多糖、刺五加多糖和人参多糖在亨廷顿病和阿尔茨海默病相关转基因线虫模型中表现出良好的神经保护活性,包括有效减少神经元损伤,改善神经元功能,缓解polyQ和Aβ导致的化学感知行为学异常。为了进一步明确以上神经保护活性的作用机制,我们以刺五加多糖为例,继续研究了其对蛋白平衡体系的调节作用。结果表明：刺五加多糖不仅可以显著减少polyQ聚集毒性引起的HA759线虫ASH神经元的死亡,有效保护神经元功能,而且可在一定程度上抑制低片段polyQ的体内聚集；同时,刺五加多糖还可以有效激活蛋白平衡监控系统中的分子伴侣系统,提高热休克蛋白HSP16.2的表达水平,从而辅助错误折叠蛋白的识别及恢复；还可以影响泛素-蛋白酶体降解系统的活性,提高HA759线虫中类糜蛋白酶样蛋白酶体活力,并表现出依赖于19S蛋白酶体中RPN亚基调节的神经保护作用；此外,刺五加多糖还可以通过调控MAPK信号通路中关键性激酶的磷酸化水平发挥其神经保护作用。除此之外,上述抗氧化活性的中药多糖还具有一定的抗衰老活性。以人参多糖为例,尽管其不能直接影响亨廷顿病线虫HA759的寿命,但其对野生型线虫N2的平均寿命及中位寿命均表现出显著的延长作用。因此,这些结果表明中药多糖的神经保护作用也与延缓衰老相关。综上所述,抗氧化中药多糖可以通过降低氧化胁迫、恢复蛋白动态平衡以及延缓衰老等多种途径有效抑制神经退行性病变中异常聚集蛋白导致的神经毒性,从而发挥神经保护作用。该结果不仅促进了中药多糖在神经退行性疾病防治中的研究进展,同时也为其应用于多糖类保健产品的开发奠定了理论基础,为多糖产业的深入发展提供了推动作用。