静脉输注利多卡因对大鼠中枢神经系统NMDA受体NR2B亚单位磷酸化的影响

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背景:局麻药利多卡因主要是通过作用于Na-电压门控通道来发挥其局部麻醉和抗心律失常的特性。此外,利多卡因也可以调控中枢神经系统中很多其它的离子通道和受体。近年来,志愿者和动物实验显示静脉输注利多卡因具有抗痛觉过敏作用,离体实验也显示利多卡因可能通过抑制PKC(蛋白激酶C)的激活,浓度依赖性抑制NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体的激活,从而抑制痛觉敏化。NMDA受体在体内的激活是中枢痛觉敏化的重要环节,PKC可引起NMDA受体磷酸化,导致NMDA受体功能上调,从而引起中枢性痛觉过敏。蛋白磷酸化是调节NMDA受体功能的重要机制,NMDA受体亚单位NREB的S1303(丝氨酸1303)位点类似于PKC的底物,体外研究也证实NR2B s1303的磷酸化可以使PKC增强NR1/NR2B受体的电流。因此,我们猜测利多卡因可能调控中枢神经系统的NMDA受体的激活,而其NR2B亚单位的S1303磷酸化是否可能参与其中,尚不清楚。   目的:通过给大鼠静脉输注不同浓度的利多卡因后,使用蛋白免疫印迹和免疫组化等方法,研究在不同时间点,大鼠海马、大脑皮质S1区和脊髓后角NR2B亚单位S1303位点磷酸化(p-NR2B)水平是否存在变化,探讨其在痛觉过敏中的作用,以及可能的临床应用   方法:将SD雄性成年大鼠随机分为7组:1)C组空白对照组;2)N0组输注生理盐水2小时,停药即刻组;3)N2组输注生理盐水2小时,停药2小时组;4)L0组输注利多卡因12.5 mg/kg/h,停药即刻组;5)L2组输注利多卡因12.5 mg/kg/h,停药2小时组;6)HO组输注利多卡因25.0 mg/kg/h,停药即刻组;7)H2组输注利多卡因25.0 mg/kg/h,停药2小时组。通过鼠尾静脉分别持续输注生理盐水和利多卡因2小时后,于不同时间点处死,取海马、大脑皮质(S1区)和脊髓后角。应用8%SDS-PAGE和Western blot技术及Gel Doc凝胶成像系统半定量检测各个部位组织的T-NR2B和p-NR2B水平。另将各组大鼠灌注固定后,取出相应部位制成冰冻切片,应用免疫组化技术,观察p-NR2B阳性细胞在大鼠海马、大脑皮质(S1区)和脊髓后角的表达。   结果:蛋白免疫印迹定量分析结果显示:1)与对照组相比,分别输注利多卡因12.5 mg/kg/h和25.0 mg/kg/h两个小时后,停药即刻,海马部位和皮质S1区的p-NR2B蛋白表达水平有明显下降(p<0.05,n=6),腰膨大脊髓后角的p-NR2B蛋白表达水平没有明显变化;停药2h,海马部位的p-NR2B蛋白表达水平有明显下降(p<0.05,n=6),而皮质S1区和腰膨大脊髓后角的p-NR2B蛋白表达水平没有明显变化。2)与对照组相比,分别输注利多卡因12.5 mg/kg/h和25.0 mg/kg/h两个小时后,停药即刻和2h,大鼠海马、大脑皮质Sl区和海马组织的T-NR2B蛋白表达水平没有明显变化。   结论:静脉输注利多卡因选择性的抑制大鼠海马和大脑皮质S1区的NR2B亚单位S1303位点磷酸化。这可能是静脉输注利多卡因能抗痛觉过敏的机制之一。
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