【摘 要】
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背景:促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡对于胎盘的正常形成非常重要,与子痫前期（preeclampsia,PE）病理机制也密切相关。已有研究发现在子痫前期患者循环中Axl的胞外段形式sAxl表达水平上调,并且与血压、蛋白尿等子痫前期临床症状呈正相关,但其上调机制以及是否通过抗血管作用参与子痫前期发病,尚不明确。ADAM17在乳腺癌细胞中被发现能够剪切Axl,释放sAxl,可能是子痫前期中导致
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背景:促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡对于胎盘的正常形成非常重要,与子痫前期（preeclampsia,PE）病理机制也密切相关。已有研究发现在子痫前期患者循环中Axl的胞外段形式sAxl表达水平上调,并且与血压、蛋白尿等子痫前期临床症状呈正相关,但其上调机制以及是否通过抗血管作用参与子痫前期发病,尚不明确。ADAM17在乳腺癌细胞中被发现能够剪切Axl,释放sAxl,可能是子痫前期中导致sAxl在循环中积累的原因。目的:本研究旨在探讨子痫前期患者循环中高表达的sAxl与ADAM17的关系以及它们对血管内皮细胞的影响,为子痫前期的病理机制研究以及临床预测和干预提供新思路。方法:1.WB检测ADAM17在正常妊娠妇女和子痫前期患者胎盘组织中表达水平差异,免疫荧光测定ADAM17和Axl在子痫前期胎盘组织中的表达和定位;2.回顾性队列研究筛选妊娠妇女早中孕期血浆样本用于ELISA检测正常妊娠妇女和子痫前期患者早中孕期循环中sAxl表达水平的差异;3.平面培养的HTR-8/SVneo滋养细胞系用ADAM17特异性激动剂PMA处理15分钟,提取细胞蛋白,采用免疫共沉淀实验检测正常组和PMA处理组细胞中ADAM17和Axl的相互作用关系;4.PMA处理Htr-8/SVneo细胞15分钟后更换新的培养基,分别于6h,12h,24h收集细胞蛋白和细胞上清,WB检测细胞中ADAM17和Axl蛋白水平,ELISA检测细胞上清中sAxl表达水平;5.将Htr-8/SVneo细胞分为空白对照组（Con）、阴性对照组（DMSO）和PMA处理组,培养各组Htr-8/SVneo细胞12h,收集上清立即用于对应组人脐静脉上皮细胞（HUVECs）的间接共培养,分别用CCK8、划痕和体外小管成型实验检验HUVECs的增殖、迁移和小管成型能力,并分别收集各组HTR-8/SVneo细胞上清和对应间接共培养的HUVECs细胞裂解液,进行蛋白芯片检测;6.采用免疫亲和层析的方法分离PMA处理后Htr-8/SVneo细胞上清中的sAxl,并用于HUVECs的间接共培养,检验HUVECs的迁移和小管成型能力;结果:1.ADAM17在PE胎盘组织中表达水平明显上调,并且表达在滋养细胞中,与Axl的共定位提示ADAM与Axl存在相互作用,并且sAxl在严重PE患者孕中期血浆中呈现高水平;2.细胞实验证实了在滋养细胞HTR-8/SVneo中ADAM17与Axl存在相互作用,PMA激活HTR-8/SVneo细胞ADAM17后,Axl表达下降,细胞上清中sAxl增加;3.PMA处理组的间接共培养HUVEC细胞增殖、迁移和小管成型能力均增强,蛋白芯片检测出PMA激活ADAM17后的HTR-8/SVneo细胞上清和间接共培养的HUVEC细胞裂解液中都上调的促血管生成因子MCP-1,MMP-9,GM-CSF,IL-8,IL-1β,Serpin B5;4.去除PMA处理后HTR-8/SVneo细胞上清中积累的sAxl后,间接共培养HUVEC细胞的增殖、迁移和小管成型能力进一步增强。结论:PE胎盘组织中ADAM17上调,并在滋养细胞中与Axl相互作用,释放sAxl到循环中,减弱血管内皮细胞的增殖、迁移和血管成型能力,产生抗血管作用,在严重PE患者孕早中期血浆中检测到sAxl水平升高,提示这一机制可能参与子痫前期发病,并有望为预测和干预子痫前期提供新的思路和靶点。
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