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研究背景：
脑淀粉样血管病(Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA)是一种常见于老年人的由β淀粉样蛋白(Aβ)在脑皮层及软脑膜动脉沉积所致的脑小血管病。CAA的脑组织病理研究早已认识到Aβ沉积的血管壁或血管周围可以同时存在炎性反应。1974年Reid等人就在1例阿尔茨海默病患者中首先发现CAA病变血管合并出现血管炎性表现。血管壁Aβ沉积可引起单核巨噬细胞相关的免疫应答，促发血管壁或血管周围炎症。截至目前国内外已陆续报道约百余例伴血管炎症的CAA病例。因上述病例多为年代久远的散在报道，且早期病例无核磁共振影像及基因检查结果，伴血管炎症的CAA病例其临床和影像特征一直未被重视。直到2004年Eng等首次系统研究了病理确诊的伴血管炎症的CAA病例其临床影像特点，发现该类病人呈现出有别于经典CAA的临床影像特征，并首次提出脑淀粉样血管病相关炎症(Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation, CAA-RI)这一概念。鉴于CAA-RI是一种临床和影像上都对免疫抑制治疗反应良好的特殊CAA亚型，该概念迅速得到广泛重视。
此后2011年Chung等首次提出CAA-RI的分层级诊断标准。该标准中临床诊断主要依靠病史和独特的核磁影像表现，明确诊断仍靠脑组织活检确认血管壁Aβ沉积+血管壁或周围炎性反应。如何能避免脑组织活检而在生前确诊成为临床医生的需求和挑战。为此2016年Auriel等人对既往标准进行了修订，更加突出影像在诊断中的分量，以利于临床诊断。2016年诊断标准与2011年诊断标准一脉相承，细化了头颅MRI影像上白质病变和CAA相关出血的特点。因CAA-RI发病率极低，以上标准尚待进一步研究验证。
CAA-RI基本病理改变为脑血管壁Aβ沉积合并血管壁或血管周围炎症。这种炎性反应的发生机制未全明晰。现有证据推测为脑血管壁Aβ的沉积诱发了机体的主动免疫反应所致。因只有极少部分CAA患者同时存在血管炎性反应，哪些因素促发了CAA血管的炎性反应成为当前研究热点。因CAA-RI确诊需要脑组织活检病理证实血管壁Aβ沉积和炎性反应，临床实际难以操作。寻找能够辅助诊断CAA-RI的脑脊液生物学标记物为临床亟需，尤其是能够反映CAA-RI病理生理过程的Aβ病理相关标志物和炎性标志物。受困于CAA-RI的病例数较少，目前该类研究仍较少。
作为新提出的一个CAA罕见亚型，当前CAA-RI相关的病例报道和研究不多，国内相关报道更少，也无标准治疗方案。国外早期的散在报道多为病理报道，缺乏翔实的临床和神经影像资料。本课题主要针对我们中心三年来前瞻性收集的20例CAA-RI病例进行研究。第一部分中，我们对这20例CAA-RI患者的临床、影像和辅助检查资料进行详细总结分析，探讨CAA-RI诊断的要点和问题。第二部分中，通过联合检测CAA-RI患者、CAA患者及对照者脑脊液Aβ相关病理标志物和炎性反应标志物，探索CAA-RI的发病机制及脑脊液生物标志物在CAA-RI辅助诊断和病情监测中的意义。
第一部分脑淀粉样血管病相关炎症的临床-影像特征分析
研究目的：
目前CAA-RI相关病例报道和研究不多，国内报道极少。本部分总结了近3年来我院诊断的符合临床诊断标准的20例CAA-RI患者其临床表现及头颅磁共振成像、脑脊液、APOE基因型等辅助检查的特征，探讨CAA-RI临床诊断的要点。
方法：
本课题前瞻性收集了2016年7月至2019年7月在我院诊治的23例可疑CAA-RI患者，最终根据2016年修订的CAA-RI诊断标准排除3例，临床诊断20例。总结本组20例CAA-RI患者的临床影像表现、诊治经过及随访情况。分析头颅MRI上白质病变和CAA相关出血病变的特点及分布情况。分析脑脊液检查和APOE基因型在CAA-RI诊断中的价值。
结果
1.本组CAA-RI患者临床症状上以认知障碍最为常见，头痛发生率较国外高，临床表现多样化且轻于影像学表现，无诊断特异性。
2.头颅MRI上，脑白质病变特征符合血管源性水肿，以FLAIR序列显示最佳，皮质下白质(U型纤维)均受累。CAA相关出血影像，以脑微出血发生率最高(100%)，SWI序列对诊断非常重要。病灶对称性及强化情况不一。
3.与国外相比，APOEε4/ε4基因型在本组CAA-RI患者中出现率偏低(4/16，25%)。并国内外首次报道1例APOEε2/ε2基因型的CAA-RI患者。
4.本组CAA-RI患者急性期均给予剂量不一的糖皮质激素治疗，首次治疗临床有效者19例，影像学白质病变缓解者20例。确定诊断后平均随访1.6年，2例复发，随访期内无死亡患者。
结论：
本组CAA-RI临床表现多样化，无诊断特异性。头颅MRI上特征性白质病变合并CAA相关出血影像特征为诊断核心。APOEε4/ε4基因型在中国CAA-RI患者中的诊断价值需进一步研究。
第二部分CAA-RI患者脑脊液生物标志物分析
研究目的：
CAA-RI基本病理改变为脑血管壁Aβ沉积和血管壁或血管周围炎症。因CAA-RI确诊需要脑组织病理结果，临床上实际难以操作去确诊。寻找能够反映脑内Aβ相关病理变化和炎性反应的生物标志物对于CAA-RI诊断意义重大。本部分旨在通过检测CAA-RI患者、CAA患者及正常对照脑脊液中Aβ相关标志物(Aβ40、Aβ42、抗Aβ抗体)和炎性反应标志物(YKL-40、IL-8)，探索脑脊液生物标志物对于CAA-RI辅助诊断和病情监测的意义。
方法：
16例CAA-RI患者在激素治疗前(急性期)取得脑脊液标本，纳入疾病组，即CAA-RI组。其中9例同时获得治疗前和治疗后脑脊液标本。同时纳入15例单纯CAA患者为CAA组，15例具有脑脊液标本的性别、年龄匹配的健康人为对照组。采用双抗体夹心或间接酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法，检测三组被试脑脊液标本中5种生物标志物(Aβ40、Aβ42、抗Aβ抗体、YKL-40、IL-8)的含量。分析各指标在三组中的差异、各指标之间的相关性及绘制ROC曲线。并对9例CAA-RI患者糖皮质激素治疗前后的生物标志物进行纵向比较。
结果：
1.与正常对照相比，CAA-RI患者急性期脑脊液Aβ40、Aβ42水平降低，抗Aβ抗体和炎性因子YKL-40、IL-8水平明显升高。
2.与单纯CAA相比，CAA-RI患者急性期脑脊液抗Aβ抗体和IL-8水平升高，而Aβ40、Aβ42变化未达统计学差异。
3.CAA-RI急性期抗Aβ抗体水平与IL-8、Aβ40水平呈正相关。
4.糖皮质激素治疗后CAA-RI患者其脑脊液Aβ42、抗Aβ抗体水平及YKL-40、IL-8均较治疗前下降。
结论：
CAA-RI患者其脑脊液Aβ标志物及炎性标志物较正常对照、CAA组、激素治疗后相比均有明显差异，这些差异支持CAA-RI发病机制可能为抗Aβ抗体介导Aβ清除过程中继发了血管炎性反应。脑脊液抗Aβ抗体和IL-8在CAA-RI的诊断及与CAA的鉴别诊断中意义更大。
脑淀粉样血管病(Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA)是一种常见于老年人的由β淀粉样蛋白(Aβ)在脑皮层及软脑膜动脉沉积所致的脑小血管病。CAA的脑组织病理研究早已认识到Aβ沉积的血管壁或血管周围可以同时存在炎性反应。1974年Reid等人就在1例阿尔茨海默病患者中首先发现CAA病变血管合并出现血管炎性表现。血管壁Aβ沉积可引起单核巨噬细胞相关的免疫应答，促发血管壁或血管周围炎症。截至目前国内外已陆续报道约百余例伴血管炎症的CAA病例。因上述病例多为年代久远的散在报道，且早期病例无核磁共振影像及基因检查结果，伴血管炎症的CAA病例其临床和影像特征一直未被重视。直到2004年Eng等首次系统研究了病理确诊的伴血管炎症的CAA病例其临床影像特点，发现该类病人呈现出有别于经典CAA的临床影像特征，并首次提出脑淀粉样血管病相关炎症(Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation, CAA-RI)这一概念。鉴于CAA-RI是一种临床和影像上都对免疫抑制治疗反应良好的特殊CAA亚型，该概念迅速得到广泛重视。
此后2011年Chung等首次提出CAA-RI的分层级诊断标准。该标准中临床诊断主要依靠病史和独特的核磁影像表现，明确诊断仍靠脑组织活检确认血管壁Aβ沉积+血管壁或周围炎性反应。如何能避免脑组织活检而在生前确诊成为临床医生的需求和挑战。为此2016年Auriel等人对既往标准进行了修订，更加突出影像在诊断中的分量，以利于临床诊断。2016年诊断标准与2011年诊断标准一脉相承，细化了头颅MRI影像上白质病变和CAA相关出血的特点。因CAA-RI发病率极低，以上标准尚待进一步研究验证。
CAA-RI基本病理改变为脑血管壁Aβ沉积合并血管壁或血管周围炎症。这种炎性反应的发生机制未全明晰。现有证据推测为脑血管壁Aβ的沉积诱发了机体的主动免疫反应所致。因只有极少部分CAA患者同时存在血管炎性反应，哪些因素促发了CAA血管的炎性反应成为当前研究热点。因CAA-RI确诊需要脑组织活检病理证实血管壁Aβ沉积和炎性反应，临床实际难以操作。寻找能够辅助诊断CAA-RI的脑脊液生物学标记物为临床亟需，尤其是能够反映CAA-RI病理生理过程的Aβ病理相关标志物和炎性标志物。受困于CAA-RI的病例数较少，目前该类研究仍较少。
作为新提出的一个CAA罕见亚型，当前CAA-RI相关的病例报道和研究不多，国内相关报道更少，也无标准治疗方案。国外早期的散在报道多为病理报道，缺乏翔实的临床和神经影像资料。本课题主要针对我们中心三年来前瞻性收集的20例CAA-RI病例进行研究。第一部分中，我们对这20例CAA-RI患者的临床、影像和辅助检查资料进行详细总结分析，探讨CAA-RI诊断的要点和问题。第二部分中，通过联合检测CAA-RI患者、CAA患者及对照者脑脊液Aβ相关病理标志物和炎性反应标志物，探索CAA-RI的发病机制及脑脊液生物标志物在CAA-RI辅助诊断和病情监测中的意义。
第一部分脑淀粉样血管病相关炎症的临床-影像特征分析
研究目的：
目前CAA-RI相关病例报道和研究不多，国内报道极少。本部分总结了近3年来我院诊断的符合临床诊断标准的20例CAA-RI患者其临床表现及头颅磁共振成像、脑脊液、APOE基因型等辅助检查的特征，探讨CAA-RI临床诊断的要点。
方法：
本课题前瞻性收集了2016年7月至2019年7月在我院诊治的23例可疑CAA-RI患者，最终根据2016年修订的CAA-RI诊断标准排除3例，临床诊断20例。总结本组20例CAA-RI患者的临床影像表现、诊治经过及随访情况。分析头颅MRI上白质病变和CAA相关出血病变的特点及分布情况。分析脑脊液检查和APOE基因型在CAA-RI诊断中的价值。
结果
1.本组CAA-RI患者临床症状上以认知障碍最为常见，头痛发生率较国外高，临床表现多样化且轻于影像学表现，无诊断特异性。
2.头颅MRI上，脑白质病变特征符合血管源性水肿，以FLAIR序列显示最佳，皮质下白质(U型纤维)均受累。CAA相关出血影像，以脑微出血发生率最高(100%)，SWI序列对诊断非常重要。病灶对称性及强化情况不一。
3.与国外相比，APOEε4/ε4基因型在本组CAA-RI患者中出现率偏低(4/16，25%)。并国内外首次报道1例APOEε2/ε2基因型的CAA-RI患者。
4.本组CAA-RI患者急性期均给予剂量不一的糖皮质激素治疗，首次治疗临床有效者19例，影像学白质病变缓解者20例。确定诊断后平均随访1.6年，2例复发，随访期内无死亡患者。
结论：
本组CAA-RI临床表现多样化，无诊断特异性。头颅MRI上特征性白质病变合并CAA相关出血影像特征为诊断核心。APOEε4/ε4基因型在中国CAA-RI患者中的诊断价值需进一步研究。
第二部分CAA-RI患者脑脊液生物标志物分析
研究目的：
CAA-RI基本病理改变为脑血管壁Aβ沉积和血管壁或血管周围炎症。因CAA-RI确诊需要脑组织病理结果，临床上实际难以操作去确诊。寻找能够反映脑内Aβ相关病理变化和炎性反应的生物标志物对于CAA-RI诊断意义重大。本部分旨在通过检测CAA-RI患者、CAA患者及正常对照脑脊液中Aβ相关标志物(Aβ40、Aβ42、抗Aβ抗体)和炎性反应标志物(YKL-40、IL-8)，探索脑脊液生物标志物对于CAA-RI辅助诊断和病情监测的意义。
方法：
16例CAA-RI患者在激素治疗前(急性期)取得脑脊液标本，纳入疾病组，即CAA-RI组。其中9例同时获得治疗前和治疗后脑脊液标本。同时纳入15例单纯CAA患者为CAA组，15例具有脑脊液标本的性别、年龄匹配的健康人为对照组。采用双抗体夹心或间接酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)方法，检测三组被试脑脊液标本中5种生物标志物(Aβ40、Aβ42、抗Aβ抗体、YKL-40、IL-8)的含量。分析各指标在三组中的差异、各指标之间的相关性及绘制ROC曲线。并对9例CAA-RI患者糖皮质激素治疗前后的生物标志物进行纵向比较。
结果：
1.与正常对照相比，CAA-RI患者急性期脑脊液Aβ40、Aβ42水平降低，抗Aβ抗体和炎性因子YKL-40、IL-8水平明显升高。
2.与单纯CAA相比，CAA-RI患者急性期脑脊液抗Aβ抗体和IL-8水平升高，而Aβ40、Aβ42变化未达统计学差异。
3.CAA-RI急性期抗Aβ抗体水平与IL-8、Aβ40水平呈正相关。
4.糖皮质激素治疗后CAA-RI患者其脑脊液Aβ42、抗Aβ抗体水平及YKL-40、IL-8均较治疗前下降。
结论：
CAA-RI患者其脑脊液Aβ标志物及炎性标志物较正常对照、CAA组、激素治疗后相比均有明显差异，这些差异支持CAA-RI发病机制可能为抗Aβ抗体介导Aβ清除过程中继发了血管炎性反应。脑脊液抗Aβ抗体和IL-8在CAA-RI的诊断及与CAA的鉴别诊断中意义更大。