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目的:通过建立野生型（Nrf2（+/+））小鼠和Nrf2基因敲除（Nrf2（-/-））小鼠的COPD模型,来研究COPD小鼠肺支气管上皮中Nrf2与MRP1、Notch1的相关性,并且用Nrf2（+/+）小鼠和Nrf2（-/-）小鼠的Notch1以及MRP1的表达作对比,并进行相关性分析;同时用异硫氰酸烯丙酯（Allyl isorhodanate,AITC）分别考察了Nrf2（+/+）小鼠和Nrf2（-/-）小鼠的Notch1和MRP1的表达情况,并进行相关表达的对比分析,以期来阐明Nrf2/ARE信号通路是否对MRP1和Notch1表达有影响,验证Nrf2是否参与了AITC在COPD状态下对小鼠肺支气管部位组织中MRP1、Notch1表达的影响,为治疗COPD提供新的理论基础。方法:采用被动吸烟的方法建立Nrf2（+/+）小鼠COPD模型和Nrf2（-/-）小鼠COPD模型;在小鼠造模成功后,分别将30只Nrf2（+/+）小鼠和30只Nrf2（-/-）小鼠随机分为Nrf2（+/+）COPD组、Nrf2（+/+）AITC组、Nrf2（+/+）NAC阳性对照组、Nrf2（-/-）COPD组、Nrf2（-/-）AITC组、Nrf2（-/-）NAC阳性对照组,同时将10只Nrf2（+/+）小鼠和10只Nrf2（-/-）小鼠分别为Nrf2（+/+）正常组和Nrf2（-/-）正常组。分别用AITC连续灌胃给药15d后,通过肺功能仪和HE染色技术来测定小鼠的肺功能指标及病理学变化;以及采用免疫组化分析各组小鼠肺组织中Notch1、MRP1、Nrf2的蛋白表达变化;应用Western blot技术测定Nrf2、HO-1、MRP1、Notch1、Hes1在各组小鼠肺支气管上皮组织中的蛋白表达情况。结果:1.Nrf2（+/+）COPD模型组小鼠和Nrf2（-/-）COPD模型组小鼠的PEF,FEV0.3/FVC%,Cdyn及PIF显著降低（P＜0.01）。Nrf2（-/-）COPD模型组与Nrf2（+/+）COPD模型组相比,FEV0.3/FVC%、PEF、PIF、Cdyn显著降低（P＜0.01,P＜0.05）。与Nrf2（+/+）的AITC组以及NAC组相比,Nrf2（-/-）的AITC组以及NAC组的FEV0.3/FVC%、PIF、PEF、Cdyn各指标显著降低（P＜0.01）。HE病理结果显示,与正常对照组相比较,Nrf2（+/+）及Nrf2（-/-）COPD模型组小鼠的支气管结构显示不完整,气道平滑肌增厚,杯状细胞增多,伴有炎性细胞侵润肺表层上皮,可见大面积的肺泡壁断裂,且泡壁呈变薄状态,甚至融合在一起,形成肺大泡等现象。Nrf2（+/+）及Nrf2（-/-）COPD模型组,经过AITC治疗后,其支气管结构不完整等现象均有明显减轻。但是Nrf2（-/-）的治疗组相较于Nrf2（+/+）的治疗组,症状只是得到了轻微改善。2.免疫组化结果表明,Nrf2（+/+）正常组与Nrf2（-/-）正常组相比较,Nrf2（-/-）正常组中Notch1、MRP1的蛋白明显下降（P＜0.01）;Nrf2（-/-）COPD模型组较Nrf2（+/+）COPD模型组中Notch1、MRP1蛋白表达均下降（P＜0.01或P＜0.05）;Nrf2（-/-）AITC给药组及NAC阳性对照组与Nrf2（+/+）AITC给药组及NAC阳性对照组相比,MRP1、Notch1蛋白表达也是显著下降（P＜0.01）。3.Western blot实验结果表明,Nrf2（-/-）正常对照组与Nrf2（+/+）正常对照组相比,肺支气管部位组织MRP1、Notch1的蛋白表达均下降（P＜0.01）;Nrf2（-/-）COPD组与Nrf2（+/+）COPD组相比,MRP1、Notch1蛋白表达显著下降（P＜0.01）;Nrf2（+/+）AITC给药组及NAC阳性对照组与Nrf2（+/+）COPD模型组比较,MRP1、Notch1蛋白表达也是显著上升（P＜0.01）。4.SPSS 17.0软件进行Pearson相关性分析表明,与Nrf2（+/+）COPD模型组比较,Nrf2（-/-）COPD模型组小鼠肺支气管部位组织Notch1、MRP1、Hes1蛋白表达均明显下调（P＜0.01）;提示Nrf2可能参与Notch1和MRP1蛋白的表达调控。结论:在COPD状态下,Nrf2能够上调Notch1和MRP1的表达;Nrf2-ARE信号通路能够部分介导AITC上调COPD小鼠肺支气管上皮Notch1和MRP1的表达,进而在COPD的治疗中发挥作用。