【摘 要】
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背景目前肺癌是全世界死亡率最高、发病率第二的癌症。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）是非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）最重要的驱动基因之一,EGFR突变集中于酪氨酸激酶区,尤其是18-21号外显子。EGFR酪氨酸酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）显著延长
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背景目前肺癌是全世界死亡率最高、发病率第二的癌症。表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）是非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）最重要的驱动基因之一,EGFR突变集中于酪氨酸激酶区,尤其是18-21号外显子。EGFR酪氨酸酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors,TKI）显著延长了EGFR经典突变及罕见突变NSCLC的生存,目前EGFR突变NSCLC患者的五年生存率达40%。随着下一代测序（Next generation sequencing,NGS）的广泛应用,EGFR非18-21外显子突变也常被检出,但目前对这类突变知之甚少。方法本研究收集了广东省肺癌研究所NGS数据库中EGFR非18-21外显子突变肺癌患者的NGS数据,同时收集这些患者及广东省肺癌研究所2016年-2019年显示EGFR 18-21外显子突变及EGFR野生型患者的临床数据。根据EGFR突变类型,将患者分为EGFR非18-21复合突变组、EGFR非18-21单突变组、18-21突变组、野生组。第一部分主要描述EGFR非18-21突变情况,共突变基因谱,比较四组患者的临床病理特征。第二部分主要对比四组患者的生存情况,分析影响预后因素。第三部分主要分析EGFR非18-21突变患者对不同治疗的反应。结果第一部分:在1614名EGFR突变肺癌患者中,携带EGFR非18-21号外显子突变患者有100名,占比6.2%。在这些患者中,总共发现92种不同的EGFR非18-21号外显子突变。EGFR非18-21单突变组的共突变基因谱较EGFR非18-21复合突变组更复杂,肺癌相关基因突变率更高。EGFR非18-21复合突变组的临床病理特征与EGFR 18-21突变组相似,EGFR非18-21单突变组的临床病理特征与EGFR野生组相似,但与EGFR非18-21复合突变组在性别、吸烟史、病理类型上有显著差异。第二部分:携带损害蛋白功能突变的EGFR非18-21复合突变患者与EGFR 18-21突变患者的OS无统计学差异,Cox多因素回归分析结果表明EGFR非18-21损害功能突变与EGFR 18-21突变阳性患者的OS无关。预测为极有可能或可能损害蛋白功能的EGFR非18-21单突变患者中位OS与不损害蛋白功能的EGFR非18-21单突变患者中位OS有显著性差异（11.9个月vs.21.0个月,P=0.02）。Cox多因素回归分析结果表明,预测为极有可能或可能损害蛋白功能的EGFR非18-21单突变是EGFR 18-21突变阴性患者的不良预后因素。第三部分:第一至第三代EGFR-TKIs在治疗EGFR非18-21复合突变组患者的PFS、ORR、DCR与EGFR 18-21突变组无统计学差异。EGFR非18-21单突变患者接受免疫治疗和化疗的疗效无显著差异（4.2个月vs.5.4个月,P=0.6）。结论1.在所有EGFR突变肺癌患者中,EGFR非18-21突变患者占比6.2%。2.EGFR非18-21复合突变患者与EGFR18-21突变患者临床病理特征一致,而与EGFR非18-21单突变患者在性别、吸烟史、病理类型上有显著差异。3.预测为极有可能或可能损害蛋白功能的EGFR非18-21单突变是EGFR 18-21突变阴性患者不良的预后因素。4.EGFR非18-21单突变患者接受免疫治疗和化疗的疗效无显著差异。5.EGFR非18-21复合突变患者与EGFR 18-21突变患者OS无显著差异,EGFR非18-21复合突变的患者也能从第一至第三代EGFR-TKIs治疗中明显获益。
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