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非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类目前临床广泛应用的解热、镇痛、抗炎药。其作用机制主要是抑制环氧酶（COX），从而阻断花生四烯酸向前列腺素（PG）的转化。而PG在体内又具有广泛的生理功能，如在神经系统可导致炎症和疼痛；在心血管系统可扩张肾血管，增加肾血流量；在消化系统可抑制胃酸分泌，保护胃粘膜。因此，传统的NSAIDs在发挥治疗作用的同时也阻碍了PG发挥正常的生理功能，如导致胃肠道溃疡以及肾毒性。20世纪80年代，内皮细胞舒张因子（EDRF）的化学本质被证实为NO，揭开了各国学者对体内NO生物效应的研究。研究表明，NO在多个系统具有广泛的生理功能。如在心血管系统具有扩张血管、抗血栓的作用；在中枢神经系统参与动物的学习与记忆；在外周神经系统参与胃肠道运动功能的调节。此外，NO还可通过扩张胃粘膜血管增加胃粘膜血流量；促进胃粘液分泌以及粘膜损伤后修复，以达到胃粘膜保护作用。因此，国外研究工作者合成了一系列NO-NSAIDs，如NO-阿司匹林、NO-萘普生、NO-酮基布洛芬等。希望该类药物既能发挥NSAIDs的治疗作用又能避免其胃肠道副作用。在目前已合成的NO-NSAIDs中，NCX-4016是NO-阿司匹林衍生物的优秀代表。化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（硝氧甲基）苯酯。它的抗炎活性和抗血栓作用均比ASA<WP=4>高，但胃肠道副作用明显小于ASA。其自身不产生胃溃疡，并有助于原有溃疡的愈合，对HCl或乙醇诱导的胃溃疡有治疗作用。该药能显著增加胃粘膜血流量，促进粘液分泌及对粘膜细胞有保护作用；具有抗血栓作用，并能抑制血管炎症，促进炎症细胞凋亡。此外，NCX-4016还有镇痛和心脏保护作用。该药目前正处于临床研究阶段，上市后会有广泛的应用前景。目的：合成具有多种药理作用的化合物2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（硝氧甲基）苯酯（NCX-4016，5）。对其合成路线进行改进和创新，寻找一条简便可行，原料廉价易得，反应条件温和，适于大规模工业生产的合成路线。方法：该化合物经五步合成。第一步制备2-（乙酰氧基）苯甲酸（1），以邻羟基苯甲酸为原料，经醋酐乙酰化生成2-(乙酰氧基)苯甲酸；第二步制备2-（乙酰氧基）苯甲酰氯（2），上步产品2-（乙酰氧基）苯甲酸与新蒸的氯化亚砜反应生成2-(乙酰氧基)苯甲酰氯；第三步制备2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（甲基）苯酯（3），由上步粗品2-(乙酰氧基)苯甲酰氯与间甲酚反应生成2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲基)苯酯；第四步制备2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(溴甲基)苯酯（4），2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲基)苯酯经N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）溴代生成2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(溴甲基)苯酯；第五步制备2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝氧甲基)苯酯（5），2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(溴甲基)苯酯与硝酸银反应得到终产物2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝氧甲基)苯酯。该路线未见文献报道。结果1、2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝氧甲基)苯酯（5）的熔点：61～<WP=5>62℃与文献一致。IR、1HNMR、MS等波谱及元素分析均符合其结构特征。IR（cm-1）：3452.92，3081.27，2998.89，2891.54， 1280.41，1592.22，1485.33，1446.74，1376.07，1237.55，1201.83，1151.32，1050.32， 869.30，789.83，697.08，753.87。1HNMR（(）：7.18(8.24(8H，苯环氢)，5.45(2H，s，亚甲基氢)，2.32(3H，s，甲基氢)。MS（m/z）：332.07(M+)，290.06，269.08，163.03，121.02，93.05。元素分析（C16H13NO7）：计算值：C，58.01；H，3.96；N，4.23；实测值：C，58.02；H，3.93；N，4.21。2、2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（甲基）苯酯（3）熔点为77(79℃。1HNMR（(，ppm）：6.97(8.24 (8H，苯环氢)，2.39(3H，s，甲基氢) ，2.32(3H，s，甲基氢)。MS（NaCl，m/z）：293.10(M+Na)+，563.20 （2M+Na）+。元素分析（C16H14O4）：计算值：C，71.10；H，5.22；实测值：C，71.10；H，5.24。3、2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（溴甲基）苯酯（4）熔点为89(91℃。1HNMR（(，ppm）：7.12(8.23 (8H，苯环氢)，4.50(2H，s，亚甲基氢) ，2.32(3H，s，甲基氢)。元素分析（C16H13O4Br）：计算值：C，55.04；H，3.75； Br，22.88；实测值：C，55.13；H，3.77；Br，22.88。结论1、在2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(硝氧甲基)苯酯(NCX-4016，5)的合成中，采用了一条新路线。该路线具有原料价廉易得，中间体稳定，操作简便等特点。此路线未见文献报道。2、在改进路线中，合成了两个新的中间体：2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（甲基）苯酯（3）和2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（溴甲基）苯酯（4）。这两个中间体性质稳定，易纯化，<WP=6>收率高。3、原路线在2-（乙酰氧基）苯甲酸3-(硝氧甲基)苯酯（5）的合成中，反应温度高，反应时间长，操作复杂，副产物多。改进路线中，室温反应，反应时间短，操作简化，收率比文献高。4、在新路线中，用廉价易得，化学性质稳定的间甲酚代替了间羟基苯甲醇，使所得产物性质稳定，易纯化，收率升高，成本降低。5、在2-(乙酰氧基)苯甲酸3-(甲基)苯酯（3）经溴代生成2-（乙酰氧基）苯甲酸3-（溴甲基）苯酯（4）的过程中，以NBS作为溴代试剂进行反应，操作简便，收率高，中间体性质稳定。未见文献报道。