【摘 要】
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γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,其代谢型受体GABAB受体是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）C家族成员。GABAB受体在整个大脑的突触前和突触后区室中广泛表达,介导缓慢且持久的抑制性突触传递,以调节各种大脑功能,它的激动剂用于治疗肌肉痉挛、酒精依赖以及与嗜睡症相关的猝倒,被认为是治
【基金项目】
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科技部国家重点研发计划（编号2018YFA0507003）； 国家自然科学基金（编号81720108031、81872945、31721002）； 教育部“111引智计划”（编号B08029）；
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γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质,其代谢型受体GABAB受体是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,GPCR）C家族成员。GABAB受体在整个大脑的突触前和突触后区室中广泛表达,介导缓慢且持久的抑制性突触传递,以调节各种大脑功能,它的激动剂用于治疗肌肉痉挛、酒精依赖以及与嗜睡症相关的猝倒,被认为是治疗神经和精神疾病具有吸引力的药物靶点。因此,深入研究GABAB受体涉及的信号通路显得尤为重要。此前的科学研究认为GABAB受体仅偶联Gi/o蛋白。通过激活Gi/o蛋白,GABAB受体可以调控丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号,如细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated protein kinase,ERK1/2）。而GABAB受体能否激活其他种类的MAPK如c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）触发信号转导仍然未知。另外,GABAB受体通过偶联Gi/o蛋白还可以诱导各种下游信号分子的磷酸化,包括1型胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R）、环磷酸腺苷效应元件结合蛋白、黏着斑激酶、Src激酶、蛋白激酶B、蛋白激酶C以及钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ,它们对GABAB受体介导的神经元保护作用、脆性X智力缺陷蛋白的表达上调及长时程突触可塑性至关重要。因此,除了Gi/o蛋白以外,GABAB受体是否还能偶联其他种类的G蛋白也是本研究探寻的重点。为系统探究GABAB受体介导的MAPK信号网络及其相关的细胞功能,本研究以小脑颗粒神经元为细胞模型,发现了GABAB受体激活MAPK通路的独特机制:一直以来被认为仅偶联Gi/o蛋白的GABAB受体也可以通过偶联G13蛋白激活两种小的鸟苷三磷酸酶Rho A和Rac1,进而激活JNK。进一步的研究发现,与Gi/o蛋白的激活相比,GABAB受体的激动剂以更慢的动力学和更低的效力激活G13蛋白,暗示了GABAB受体采用不同的模式偶联两类G蛋白。更深入的研究表明,在小脑颗粒神经元中,GABAB受体激活G13/JNK通路进而调控突触后致密区（postsynaptic density region,PSD）支架蛋白PSD95的磷酸化水平并促进其在突触中聚集,影响突触功能。并且,该信号通路也是GABAB受体介导神经元保护作用所必需的,与先前报道的Gi/o IGF-1R途径协同作用,共同调控细胞凋亡过程。综上所述,本研究解析了GABAB受体对JNK MAPK信号通路的调控机制,确认了G13蛋白在其中的重要地位,并深入分析了GABAB受体对两类G蛋白之间的偶联差异,揭示了G13/JNK信号通路对特定细胞功能的关键作用。本研究的发现完善了GABAB受体相关的信号通路网络,为更好地理解大脑中GABAB受体的功能多样性提供了新的线索,为相关的药物研发开拓了新的方向。
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