岩白菜素的生物药剂学和药代动力学基础研究

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岩白菜素(Bergenin,以下简称BN)为虎耳草科植物的有效成分,属于异香豆精类化合物,具有良好的镇咳、祛痰、抗炎、护肝、抗病毒和神经保护等作用,现已广泛应用于临床,主要用于慢性支气管炎的治疗。到目前为止,对其报道多集中在药理性质、提取分离和分析检测等方面,而有关药代动力学和生物药剂学方面的研究极少。本课题在初步考察BN理化性质的基础上,建立了大鼠原位灌注模型和体内模型,对其吸收特征和体内药动学等方面进行了初步研究。理化性质研究表明,BN为一种弱酸性物质,在水中溶解速度较慢,溶解度较低:在酸性溶液中能稳定存在,而在中性及碱性溶液中易分解;表观油/水分配系数具有pH依赖性,表现为pH增加,Papp降低,但数值均偏低,表明此药物脂溶性低,透膜性差,口服不易吸收。原位灌注实验表明,胃和十二指肠为BN的理想吸收部位。在70~210μg·ml-1浓度范围内,胃内的吸收机制较复杂,除被动扩散外还存在其它的转运方式。在小肠内的吸收以被动扩散为主,吸收速率受到pH影响。由于BN在肠液中不稳定,且不易透过胃肠道粘膜,在小肠内单位时间吸收百分率偏低;低(70μg·ml-1)、中(140μg·ml-1)、高(210μg·ml-1)三个浓度下的P%仅为3.37%、3.14%、3.78%。针对其特点,本实验通过加入稳定剂以增加BN在肠内的稳定性和使用吸收促进剂以增强其在胃肠道中的透膜能力,来达到提高生物利用度的目的。实验表明,冰片和SDS能促进BN在胃内的吸收:BN单用时P%为4.51%,与冰片(0.2%)合用后增至7.86%,与SDS(2%)合用后增至8.09%。卡泊姆(0.5%)能维持BN在肠液中的稳定性,在此基础上加入F-68、卵磷脂、SDS,均观察到BN在小肠内的吸收显著增加。为了进一步证明实验结果的可靠性,本课题对大鼠灌胃给予BN和稳定剂及吸收促进剂后的体内过程进行了考察。首先建立了BN在血浆中的RP-HPLC分析方法,以甲醇-水(20:80,pH2.50)为流动相,检测波长为275nm。体内实验结果证明,与冰片合用后,Cmax由0.44μg.ml-1增至2.42μg·ml-1,F由4.83%增加至12.78%;与卵磷脂合用后,Cmax无显著变化,而F增至8.27%,说明冰片和卵磷脂能显著提高BN的生物利用度。本课题在研究BN基本理化性质的基础上,研究其吸收机理,吸收影响因素,探索提高其口服生物利用度的理论基础与实际手段,丰富了有关BN体内生物药剂学和药代动力学方面的内容,对开发新的BN口服制剂起到了积极的推动作用。
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