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目的： 1、拟系统性比较HD-MTX和培美曲塞一线治疗老年PCNSL患者的临床疗效和不良反应发生情况，以探讨适合中国老年PCNSL患者安全有效的治疗方式;并进一步分析老年PCNSL患者的相关预后因素。 2、Raizer等的研究显示部分患者对培美曲塞反应欠佳，说明不同患者对培美曲塞治疗的敏感性存在着个体差异，因此本研究拟进一步针对我们的临床研究结果，探讨临床疗效差异背后的遗传学背景，以期能发现与疗效相关的遗传学变异位点，最终为指导患者用药、实现患者的个体化精准治疗奠定基础。 方法： 1、培美曲塞与HD-MTX一线治疗老年PCNSL的临床疗效观察:回顾性分析2008年1月至2016年12月29例经组织病理学确诊为PCNSL的患者，入组患者年龄≥65岁。1.1收集临床一般资料，包括年龄、性别、病程、首次就诊时间、临床症状、卡氏评分（Kamofsky performance score，KPS评分）等。1.2收集实验室检查资料，包括血液分析、肝肾功能、电解质，评估化疗不良反应。1.3收集临床影像学资料，评价治疗疗效，治疗评价标准采用2005年国际淋巴瘤协作组制订的“PCNSL治疗评价标准”。1.4收集治疗过程资料:(1)培美曲塞600mg/m2/d，21天1周期，收集病人治疗周期数，(2)甲氨蝶呤3g/m2/d，21天1周期，收集病人治疗周期数。1.5临床随访资料，评估患者生存期。1.6分析临床各个指标和预后的相关性。对获得的数据进行分析，采用SPSS19.0软件进行统计学分析。 2、培美曲塞治疗老年PCNSL临床疗效相关的遗传变异位点探讨:我们收集接受培美曲塞治疗的获得完全缓解的4例患者及病情进展的4例患者的组织标本进行外显子测序。依次进行提取组织基因组DNA，样品DNA质量检测，分选纯化DNA及片段化，03末端加“A”反应，连接测序接头及文库片段筛选，PCR扩增DNA文库，全外显子芯片杂交，杂交文库清洗及纯化，PCR扩增外显子DNA文库，文库的质量检测，上机测序。对获得的原始数据采用BWA-0.5.9，Picard等软件进行数据比对、数据质控等生物信息学分析;利用Anovar软件对变异进行注释，然后根据变异预测结果和在数据库中的等位基因频率等信息筛选性状相关的变异位点。 结果： 1、培美曲塞与HD-MTX治疗PCNSL的临床疗效观察 (1)培美曲塞与HD-MTX治疗PCNSL的临床疗效比较 培美曲塞治疗组，RR为75.00％，DCR为75.00％，PFS9.0个月，OS19.5个月，1年生存率和2年生存率分别为75.00％和43.75％。 甲氨蝶呤治疗组，RR为69.23％，DCR为76.92％，PFS9.0个月，OS13.0个月，1年生存率和2年生存率分别为69.23％和46.15％。 培美曲塞治疗组和甲氨蝶呤治疗组相比较，无论治疗RR、DCR、PFS、OS、1年生存率、2年生存率均无显著差别，P值均大于0.05。 (2)培美曲塞与HD-MTX治疗PCNSL的临床安全性比较 所有患者均进行了不良事件的评估。研究中的不良事件包括贫血，白细胞减少，疲劳，皮疹，呕吐和消化道粘膜炎。甲氨蝶呤治疗组中白细胞减少、疲劳、贫血和消化道粘膜炎发生率明显高于培美曲塞治疗组，两组比较差别有显著意义(P＜0.05)，而培美曲塞治疗组中皮疹的发生率明显高于甲氨蝶呤治疗组，两组比较差别有显著意义(P＜0.05)。甲氨蝶呤治疗组的不良事件严重程度高于培美曲塞治疗组，Ⅲ级及以上的不良反应发生5人次，1例因重度消化道粘膜炎而死亡，发生率为38.46％。培美曲塞治疗组只有1例患者发生了Ⅲ级的贫血，未见其他Ⅲ级及以上的不良反应，发生率为6.25％。Ⅲ级及以上不良反应两组比较，差别有统计学意义(P＜0.05)。两组患者呕吐发生率的比较，差别没有显著意义(P＞0.05)。两组的其余患者经过系统治疗且休息1或2周后，均从这些不良事件中恢复。本研究中没有观察到神经毒性发生。 (3)老年PCNSL预后相关因素分析 本研究通过标准的单变量分析证实KPS是老年PCNSL独立的预后因素，KPS≤70分作为一组，＞70分作为另一组，比较两组患者总生存时间差异，提示两组患者总生存时间差别有统计学意义。病灶单发或多发两组患者生存时间差别无统计学意义。ki-67指数≥70％作为一组，ki-67指数＜70％作为一组，两组生存时间的差别无统计学意义。我们还统计了病灶大小、血清LDH水平、血浆β32MG水平与生存的关系，结果显示，这三者与生存无明显相关性。 2、培美曲塞治疗老年PCNSL临床疗效相关的遗传变异位点探讨 老年PCNSL经过培美曲塞治疗后，我们比对了获得完全缓解的4例与病情进展的4例之间所携带的全部低频和罕见变异位点，经生物信息学分析，未发现与疗效相关的变异位点。 结论： 1、单药培美曲塞一线治疗老年PCNSL与HD-MTX疗效相近，可作为MTX的替代药物用于老年PCNSL，特别是MTX不耐受患者的治疗。 2、与HD-MTX相比，培美曲塞毒性更低。 3、标准的单变量分析证实KPS是老年PCNSL独立的预后因素。 4、我们未能发现培美曲塞治疗老年PCNSL患者的临床疗效与基因变异位点之间的关联。