【摘 要】
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阿尔茨海默病（AD）已被广泛认为是一种无法治愈的神经退行性疾病,其早期几乎没有出现严重症状,并逐渐恶化到晚期,伴有加重的语言障碍,认知能力下降,情绪不稳定和失去方向（容易迷失）。阿尔茨海默病具有两个广泛认可的病理特征:异常量的β淀粉样蛋白（积聚为细胞外的淀粉样蛋白斑块）和tau（积聚为细胞内的神经原纤维缠结）。根据其错误折叠的聚集程度,β淀粉样蛋白（Aβ）肽可分为单体,低聚物和聚集体,其中Aβ低聚
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阿尔茨海默病（AD）已被广泛认为是一种无法治愈的神经退行性疾病,其早期几乎没有出现严重症状,并逐渐恶化到晚期,伴有加重的语言障碍,认知能力下降,情绪不稳定和失去方向（容易迷失）。阿尔茨海默病具有两个广泛认可的病理特征:异常量的β淀粉样蛋白（积聚为细胞外的淀粉样蛋白斑块）和tau（积聚为细胞内的神经原纤维缠结）。根据其错误折叠的聚集程度,β淀粉样蛋白（Aβ）肽可分为单体,低聚物和聚集体,其中Aβ低聚物被广泛认为是Aβ最具神经毒性的形式。同时,许多证据表明,Aβ寡聚体在AD的早期过程中起着至关重要的作用,Aβ寡聚体可以触发和加速Aβ种子,其具有神经（突触）毒性,导致认知障碍并诱导氧化应激,神经炎症和Tau错配。迄今为止,没有有效的药物可以成功治愈AD,它只能在疾病的早期阶段缓解。因此,制定实现AD早期发现和诊断的新策略仍然紧迫且具有重要意义。此外,细胞内黏度是评估细胞状态的重要指标,细胞内黏度的微小变化,包括脂滴和溶酶体黏度,也与阿尔茨海默病有关。很明显,用于AD诊断和治疗的双功能探针可能具有更广泛的应用前景。还发现探针的旋转可以通过与Aβ结合后对旋转的有效抑制来减少原始荧光背景并扩大荧光变化。因此,开发用于Aβ和黏度的双功能荧光探针可能是实现AD早期检测和诊断的新策略。本论文研究工作包括以下三部分:（1）从BODIPY493/503（一种用于中性脂质液滴的商业化染料）开始,它的为斯托克位移很小（只有10 nm）且对Aβ没有响应,设计和合成了两种新型荧光探针5MB-SZ和B-SZ,它们在BODIPY母核的β位上具有苯并噻唑转子,在meso位置具有甲基或苄基,且具有优异的光学性能/稳定性,并成功应用在成像AD转基因小鼠的皮质切片上的β淀粉样原纤维和活细胞黏度。与Aβ寡聚体结合后,5MB-SZ的荧光强度提高了43.64倍,相应的荧光量子产率从0.85%变为27.43%。同时,探针5MB-SZ在溶液和活细胞中都表现出高度敏感的黏度响应。体外切片和活体成像实验证实,探针5MB-SZ表现出优异的β淀粉样原纤维成像能力。因此,5MB-SZ作为一种新型转子调谐BODIPY类似物,可能作为AD早期诊断的高潜力和强大的荧光探针。（2）通过在BODIPY母核的β位上增加C=C双键来延长共轭,以达到发射红移,提高信噪比的效果。其中,探针5QSZ和BQSZ可以在检测溶液状态下的Aβ聚集体和成像活细胞的黏度变化,并具有良好的脂滴靶向性。在绑定Aβ聚集体后,5QSZ和BQSZ展现出明显的荧光增强（32.58倍和36.70倍）,中等亲和力（Kd=268.0 n M和148.6 n M）和低的检出限（30.11 n M和65.37 n M）。因此,5QSZ和BQSZ为日后开发靶向Aβ聚集体和监控脂滴微环境的双功能荧光探针提供参考。（3）我们设计并合成了6个小分子荧光探针B=N-COOH,BSZ-Me,B-MZ,BCN-Ph,BSZ-Ph和BSZ-R,筛选出两个优异的监控黏度变化的NIR荧光探针BSZPh和BSZ-R。尽管在体外活性评价中,这些探针没有展现出对Aβ的响应。但这6个小分子荧光探针都具有良好的成像黏度变化的能力,其中B=N-COOH,BSZ-Me和BMZ发出绿色荧光;BCN-Ph,BSZ-Ph和BSZ-R达到近红外I区,发出红色荧光信号,且具有较大斯斯洛克位移（＞100 nm）。BSZ-Ph具有极好的脂滴靶向性。BSZ-R还具有良好的靶向溶酶体和脂滴的能力,可为日后开发和研究AD中溶酶体和脂滴微环境稳态（黏度变化）的荧光探针提供参考。
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