利什曼病是由细胞内寄生虫利什曼原虫(Leishmaniap spp.)引起的一组疾病。该病严重威胁人类健康,如果不及时治疗还将引起致命的并发症。利什曼病的发病区域分布很广,主要集中在贫困地区和发展中国家。据WHO报道,目前已有数百万人感染,并伴随着每年数千例的新发病例。该病主要由沙蝇传播,其临床表现具体包括:轻度能自愈的皮质损伤,中度毁容性的黏膜病变,最严重的情形表现为利什曼病内脏损伤。在感染过程中,人类宿主中存在的寄生虫水平较低,因此很难实现早期诊断。由于药物的副作用和耐药性的出现,现有的化疗药物远远不能满足该病的治疗需求。因此,应发展新的、有效的预防和治疗措施(如免疫治疗剂和疫苗)来预防和控制这种疾病。利什曼原虫细胞壁成分复杂,在寄生虫的生存和对人类的感染过程中都起着重要作用。它不仅可以抵抗多种类型的水解酶对利什曼原虫的降解,还可以帮助该原虫逃脱巨噬细胞相关的免疫防御机制。利什曼原虫细胞壁最重要的部分是细胞表面密集存在的糖脂复合物,即脂磷聚糖(LPG)。由于LPG具有结构独特、密集分布的特点,被认为是一种潜在的疫苗靶点,因此,针对利什曼原虫细胞壁的这一组成部分引起了研究者的广泛关注。利什曼原虫细胞壁脂磷聚糖部分由四个结构域组成:糖基磷脂酰肌醇锚(GPI)、糖核、磷酸聚糖重复单位、四糖帽。这些结构在寄生虫逃逸免疫和感染宿主等方面发挥着重要作用。在本论文中,我们关注LPG非还原端的独特的四糖帽结构(Galp(1→4)-β-[Manp-(1→2)-α-Manp-(1→2)-α]-Manp],以期发展出利什曼病的潜在候选疫苗。随着糖生物学和免疫学的日益发展,许多研究人员都致力于该四糖帽的合成工作。在本论文中,我们发展了新的高效的合成策略,通过合理的保护基操作和高效的糖苷化方法,大量的合成了利什曼原虫脂磷聚糖相关四糖帽,为抗利什曼原虫相关糖基疫苗和药物的发展提供了重要先决条件。本项目的取得的主要成果和创新性有以下几个方面:(1)在总化学合成过程中设计使用经济、绿色和可循环使用的试剂,以便于产品大量制备乃至工业化生产。(2)灵活使用“氰根效应”的特定选择性用以保护甘露糖2、3位羟基,实现重要合成中间体的高效、大规模制备。(3)理性设计重要中间体,通过正交的保护基团操作和高效的糖苷化策略,实现了二糖的高效合成,为进行三糖和四糖的合成奠定基础。该四糖帽结构可以进一步与合适的蛋白质载体连接,实现作为抗利什曼病的疫苗或半疫苗候选的研究。