双氯芬酸钠为第3代非甾体抗炎药,具有良好的镇痛作用,其适应症为缓解各种手术后的疼痛。具有起效快、作用时间长等特点。它可以有效地降低术后阿片类镇痛药的用量,减轻由阿片类镇痛药引起的不良反应。与同类药物相比,双氯芬酸钠具有疗效好、副作用小、长期应用无积蓄性等优点。静脉注射可以有效地避免较高的首过效应,也可以减轻或者避免口服带来的不良反应。国外虽有供静脉注射的双氯芬酸钠制剂,但药物对血管的刺激是不容忽视的问题。而国内尚没有静脉注射剂上市。因此,研制出能扬长避短、产生良好作用又易被病人所接受的双氯芬酸钠制剂已成为目前的热点。脂质微球注射液由于其天然的炎症部位靶向作用,适合作为非甾体抗炎药的载体。而且将药物载入脂质微球的内相,有效地避免了药物与血管接触。本研究使用长链脂肪酸甘油酯(long-chain triglycerides, LCT)及中链脂肪酸甘油酯(middle-chain triglycerides, MCT)作为双氯芬酸钠脂质微球注射液的油相,以脂质微球注射液物理性质、粒度分布、ζ-电位和包封率为指标,用单因素考察的方法对双氯芬酸钠脂质微球注射液的处方及制备工艺进行了筛选。考察了处方中油相的组成和比例、乳化剂和助乳化剂的种类和用量；药物的加入方法、均质压力和次数对脂质微球注射液稳定性的影响,以及初乳pH值对脂质微球注射液包封率、化学稳定性和物理稳定性的综合影响。结果表明增加MCT的量有利于提高脂质微球注射液的载药量,但对乳化剂的乳化能力要求又较高。乳化剂、助乳化剂用量的增加可制备出物理稳定性好的脂质微球注射液。调低初乳pH值有利于提高双氯芬酸钠脂质微球注射液的包封率,但不利于其化学稳定性和物理稳定性。确定了双氯脂质微球注射液的处方：LCT 4.00%、MCT 16.00%、大豆卵磷脂3.00%、Tween-80 0.40%、F-68 0.40%、油酸0.06%、甘油2.50%。制备工艺为高压均质前将初乳pH值调至6.5,均质压力为70 MPa,均质8次。氦气保护下灌封后,100℃水浴灭菌30 min。所制备的双氯芬酸钠脂质微球注射液为类白色乳状液体,平均粒径为137.9 nm,ζ-电位的绝对值大于20 mV。制剂的包封率在85%以上。在4℃冷藏条件下放置6个月内,该制剂的外观、pH值、粒径和粒度分布、ζ-电位、含量和包封率均无明显变化,说明该制剂稳定。建立了双氯芬酸钠脂质微球注射液含量测定的HPLC方法。经方法学验证,方法灵敏度高,空白辅料无干扰,在双氯芬酸钠浓度1～100μg/ml范围内线性良好,适用于双氯芬酸钠脂质微球注射液的质量控制。测定时以异丙醇、甲醇混合溶剂破乳效果最好。建立一种超高效液相串联质谱(UPLC-MS/MS)的方法用于测定大鼠血浆中双氯芬酸钠的含量。该方法新颖、快速、灵敏度高。血浆样品经过一步液液萃取,在ACQUITY UPLCTMBEH C18(50 mm×2.1mm i.d.,1.7μm)色谱柱上进行分离。流动相初始比例为乙腈-0.1%氨水(20：80,v/v),采用梯度洗脱。使用ESI负离子多重反应(MRM)模式检测。利用该方法对双氯芬酸钠溶液和脂质微球注射液在大鼠体内的药物代谢动力学行为进行了研究。脂质微球注射液与普通注射液的Cmax分别为25292.267±2412.358μg/L和32438.417±3958.481μg/L,AUC(0-t)分别为22620.676±5579.585μg/L·h和25471.640±2823.119μg/L·h,t1/2分别为3.662±0.606 h和4.816±1.692 h。相对生物利用度为98.5%,结果表明两制剂在大鼠体内的药动学行为相似。