【摘 要】
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目的:干扰素α（IFNα）是临床重要的治疗乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染的药物,而IFNα具有多个亚型,其生物学活性存在显著差异,在病毒感染过程中发挥不同抗病毒活性。目前尚缺乏HBV感染过程中IFNα亚型特异抗病毒活性及其形成机制的系统研究。本课题通过小鼠模型及临床样本,研究了HBV感染过程中IFNα亚型的表达谱特征以及病毒敏感的IFNα亚型种类,并重点从IFNα亚型调控肝、脾免疫细胞活化及抗HB
【基金项目】
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国家自然科学基金（81461130019、8181101231、81861138044、91642118和91742114）； 国家传染病科技重大专项 （ 2017ZX10202202-001-009、2017ZX10202202-002-008,2017ZX10202201-002-003和2017ZX10202203-007-006）；
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目的:干扰素α（IFNα）是临床重要的治疗乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染的药物,而IFNα具有多个亚型,其生物学活性存在显著差异,在病毒感染过程中发挥不同抗病毒活性。目前尚缺乏HBV感染过程中IFNα亚型特异抗病毒活性及其形成机制的系统研究。本课题通过小鼠模型及临床样本,研究了HBV感染过程中IFNα亚型的表达谱特征以及病毒敏感的IFNα亚型种类,并重点从IFNα亚型调控肝、脾免疫细胞活化及抗HBV应答的角度,探讨了IFNα亚型特异敏感性形成的机制。方法:1.采用HBV表达质粒建立HBV急性自限性和持续性复制小鼠模型,动态收集小鼠肝、脾组织标本,提取RNA,RT-PCR检测各mIFNα亚型的转录水平。2.给予小鼠不同mIFNα亚型蛋白,连续注射10天后处死小鼠分离肝、脾内浸润免疫细胞,流式细胞术检测各亚群细胞频率、成熟活化表型及效应分子表达水平。3.采用rAAV8-1.3HBV重组腺相关病毒建立稳定的HBV慢性感染小鼠模型,连续每天腹腔注射不同mIFNα亚型,动态监测小鼠病毒血症变化特征。连续处理10天后,分析小鼠肝、脾内免疫功能变化。4.rAAV8-1.3HBV小鼠停药10天后,再次予以连续10天腹腔注射相应的mIFNα亚型,分析再次注射在HBV慢性感染过程中对肝、脾免疫功能调节及抗病毒作用的差异,并比较不同注射方案的效果。5.分离人外周血单个核细胞,予以不同h IFNα亚型重组蛋白体外刺激后,检测抗原提呈细胞（APC）成熟活化表型的差异。结果:1.急性自限性和慢性持续性HBV复制小鼠肝、脾组织mIFNα亚型表达谱动态变化特征显示:（1）不同mIFNα亚型的表达水平存在差异变化;（2）不同脏器间mIFNα亚型表达谱具有差异性;（3）不同HBV清除结局的小鼠间,其mIFNα亚型表达谱存在差异。2.不同mIFNα亚型显示出显著差异化的抗病毒效果。mIFNα2重组蛋白在HBV慢性感染小鼠模型中显示出最强的抗HBV作用。3.在HBV慢性感染小鼠模型中,mIFNα2活化肝、脾内抗原提呈细胞、NK细胞和T淋巴细胞的作用显著强于其它亚型,且可诱导出肝内较强的HBV特异性CD8+T细胞应答。4.hIFNα8/10/14/17亚型相较于其它亚型具有较强的活化APC的作用。结论:本研究分析了HBV不同复制小鼠模型中mIFNα亚型动态表达谱特征,发现mIFNα亚型表达具有亚型特异性及组织特异性,并且HBV不同复制模式小鼠间,亦存在差异。同时,本研究发现不同mIFNα亚型在HBV慢性感染小鼠肝、脾内活化免疫应答的效力存在显著差异,从而介导了差异化的抗病毒活性。而mIFNα2在小鼠体内兼具较强抗HBV活性和活化免疫功能。h IFNα8/10/14/17亚型相较于其它亚型具有较强的活化APC的作用。提示,不同IFNα亚型治疗慢性乙型肝炎患者的效果可能不同,其作用差异及机制有待进一步研究。
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