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目的本研究对受体结合肽修饰的甲氨蝶呤(LHRH-MTX)与甲氨蝶呤(MTX)进行对比,比较其急性毒性的变化,并初步评估LHRH-MTX在模型动物体内释放甲氨蝶呤的情况。方法采用尾静脉注射给药,观察肽修饰的甲氨蝶呤对KM小鼠的急性毒性;将乳腺癌MCF-7细胞(1×10~7/ml,0.2ml)皮下接种于BALB/cA裸鼠,通过病理学和免疫学方法检测建立荷瘤裸鼠肿瘤部位LHRH受体的表达;通过静脉注射给药,用高效液相色谱法分析LHRH-MTX在荷瘤裸鼠血液、各器官以及肿瘤组织释放甲氨蝶呤的情况,并于MTX制剂比较,以初步评价LHRH-MTX的靶向递送药物的能力。结果通过给KM小鼠静脉注射LHRH-MTX,测得其小鼠静脉给药LD50值为278.4mg/kg,其95%的可信限为232.2―333.8mg/kg。皮下接种后30天可得直径1.5cm瘤体,肿瘤部位LHRH受体阳性表达的荷瘤裸鼠模型,接种成功率高达97.5%。建立了MTX在荷瘤裸鼠体内的HPLC分析方法,该方法的回收率高于85%,日间和日内RSD均小于10%,符合生物样品分析要求。检测静脉注射LHRH-MTX和普通MTX制剂后1h、2h、4h、12h、24h各时间点在荷瘤小鼠血液、心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肿瘤部位MTX的浓度,经统计学分析,LHRH-MTX组与MTX制剂组有明显差异,LHRH-MTX组的MTX浓度在血液、肝脏、肾脏的浓度有明显下降(P<0.05),而在肿瘤组织有明显提高(P<0.05)。结论LHRH-MTX的急性毒性与MTX相比有明显的下降,LHRH-MTX在体内对MTX的组织分布也有明显的改变,可以使LHRH受体阳性表达的肿瘤部位的药物浓度有明显的提高,并降低了血液、肝脏、肾脏MTX的浓度。