第一部分早期肝癌疗效评价的贝叶斯网络meta分析研究目的:肝细胞癌(HCC)是全球病死率第五位的常见恶性肿瘤,肝切除术目前仍为早期肝癌患者一线的治疗方式;射频消融(RFA)为早期肝癌一线的消融治疗方式;此外,研究报道TACE联合射频消融能增强射频消融治疗的疗效。本研究的目的,就是要比较上述三种治疗方式:肝切除术、射频消融、TACE联合射频消融治疗符合米兰标准早期肝癌患者的预后,为今后早期肝癌治疗决策提供循证医学证据。研究方法:通过计算机检索Pubmed、Embase、Web of Science database、OVID SP数据库、Cochrane数据库以及Google scholar,找出肝切除术与射频消融、肝切除术与TACE联合射频消融、射频消融与TACE联合射频消融治疗符合米兰标准早期肝癌患者预后比较的随机对照试验(RCT)以及前瞻性和回顾性队列研究。检索语言限制为英文,最后一次更新检索时间为2016年2月。本研究首要研究终点分别为患者的3年、5年总体生存率及3年、5年无瘤生存率;次要研究终点为主要并发症的发生率。统计方法使用传统meta分析与贝叶斯网络meta分析。结果:共纳入43篇文献,其中包括RCT研究7篇,共计19271例早期肝癌患者。肝切除术与射频消融治疗早期肝癌预后比较的传统meta分析发现:在3年总体生存率(OR=0.62;95%CI 0.51-0.75)、5年总体生存率(OR=0.62;95%CI 0.53-0.72)、3年无瘤生存率(OR=0.51;95%CI 0.38-0.68)及5年无瘤生存率(OR=0.48;95%CI0.35-0.66)方面,肝切除术优于射频消融治疗;而射频消融治疗的主要并发症发生率低于肝切除术(OR=0.24;95%CI 0.15-0.39);上述差异均具有统计学意义。肝切除术与TACE联合射频消融治疗早期肝癌预后比较的传统meta分析发现:在5年总体生存率(OR=0.65;95%CI 0.48-0.89)、3年无瘤生存率(OR=0.63;95%CI0.43-0.91)及5年无瘤生存率(OR=0.57;95%CI 0.38-0.86)方面,肝切除术优于TACE联合射频消融治疗;但TACE联合射频消融治疗的主要并发症的发生率低于肝切除术(OR=0.43;95%CI 0.22-0.82);上述差异均具有统计学意义。射频消融与TACE联合射频消融治疗早期肝癌预后比较的传统meta分析发现:在3年无瘤生存率(OR=1.68;95%CI 1.08-2.61)及5年无瘤生存率(OR=2.01;95%CI 1.18-3.43)方面,TACE联合射频消融优于单独射频消融治疗,差异具有统计学意义。3年总体生存率比较的网络meta分析发现:肝切除术优于射频消融治疗(OR=1.66;95%CI 1.28-2.51),差异具有统计学意义。三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是TACE联合射频消融,第二位是肝切除术,第三位是射频消融。5年总体生存率比较的网络meta分析发现:肝切除术优于射频消融治疗(OR=1.64;95%CI 1.38-1.95),差异具有统计学意义。三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是肝切除术,第二位是TACE联合射频消融,第三位是射频消融。3年无瘤生存率比较的网络meta分析发现:肝切除术优于射频消融治疗(OR=2.05;95%CI 1.51-2.79),差异具有统计学意义。三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是肝切除术,第二位是TACE联合射频消融,第三位是射频消融。5年无瘤生存率比较的网络meta分析发现:肝切除术优于射频消融治疗(OR=2.16;95%CI 1.58-2.93),差异具有统计学意义。三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是肝切除术,第二位是TACE联合射频消融,第三位是射频消融。主要并发症比较的网络meta分析发现:射频消融主要并发症发生率低于肝切除术(OR=0.22;95%CI 0.14-0.37),差异具有统计学意义。三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是射频消融,第二位是TACE联合射频消融,第三位是肝切除术。3年总体生存率比较的网络meta分析(仅纳入RCT研究):三种治疗预后之间的差异均无统计学意义,三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是肝切除术,第二位是TACE联合射频消融,第三位是射频消融。5年总体生存率比较的网络meta分析(仅纳入RCT研究):三种治疗预后之间的差异均无统计学意义,三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是肝切除术,第二位是TACE联合射频消融,第三位是射频消融。3年无瘤生存率比较的网络meta分析(仅纳入RCT研究):三种治疗预后之间的差异均无统计学意义,三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是射频消融,第二位是肝切除术,第三位是TACE联合射频消融。5年无瘤生存率比较的网络meta分析(仅纳入RCT研究):三种治疗预后之间的差异均无统计学意义,三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是肝切除术,第二位是TACE联合射频消融,第三位是射频消融。主要并发症比较的网络meta分析(仅纳入RCT研究):肝切除术主要并发症发生率高于射频消融治疗(OR=13.17;95%CI 3.18-56.11),肝切除术主要并发症发生率高于TACE联合射频消融治疗(OR=4.49;95%CI 1.10-40.22),差异具有统计学意义。三种治疗方案的排序中第一位概率最高的是射频消融,第二位是TACE联合射频消融,第三位是肝切除术。结论:仅纳入RCT研究的网络meta分析发现,对于符合米兰标准的早期肝癌患者,肝切除术、射频消融和TACE联合射频消融三种治疗的预后差异无统计学意义;但由于纳入RCT研究数目较少,这一结论仍需今后更多的高质量RCT研究进一步验证。此外,网络meta分析发现肝切除术治疗的主要并发症发生率高于射频消融,肝切除术治疗的主要并发症发生率高于TACE联合射频消融,差异具有统计学意义。本研究的传统meta分析及网络meta分析均得出肝切除术的预后优于射频消融治疗,具有统计学意义,并且网络meta分析以及仅纳入RCT研究的网络meta分析的结论中长期预后(5年生存)排序概率第一位均为肝切除术,因此对于早期肝癌的治疗,肝切除术可能仍为目前一线的治疗方式;在所有的网络meta排序中,TACE联合射频消融疗效的排序均在单独射频消融之前,因此对于拟行射频消融治疗的患者,可以考虑联合TACE治疗。第二部分用微血管侵犯风险预测指导个体化消融治疗研究目的:微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)是目前被广泛证实的与早期肝癌患者术后复发及长期生存相关的重要独立预测因子,然而,目前MVI仅能通过术后病理证实,其临床应用较局限。本研究拟通过建立MVI预测评分模型,根据患者MVI评分高低指导乙肝相关早期肝癌患者的个体化射频消融治疗。研究方法:回顾性收集第二军医大学东方肝胆外科医院2008年1月至2010年12月早期肝癌行肝切除术患者5850例,最终纳入1344例为肝切除术组;2008年1月至2012年3月早期肝癌行射频消融治疗患者1367例,最终纳入430例为消融组。通过对肝切除术组患者的术前临床指标进行logistic回归分析,建立评估MVI风险的评分模型,进而利用该评分模型对430例消融组患者进行MVI评分,比较消融组中MVI高危与低危评分患者的预后差异,验证MVI对于消融治疗患者预后的影响,进一步对肝切除术组患者进行MVI评分,比较本研究所有MVI高危评分患者行肝切除术与射频消融治疗的预后差异以及MVI低危评分患者行肝切除术与射频消融治疗的预后差异。结果:肝切除术组1344例患者中有360例(26.8%)经病理证实发生MVI。发生MVI的独立危险因素为:AFP≥20μg/L,HBV DNA>104 IU/m L,肿瘤包膜不完整,肿瘤直径>3cm,PLT<100*109/L,在此基础上建立MVI评分模型。分值为0-6分为MVI低危评分,7-12分为MVI高危评分。MVI评分模型的灵敏度(Se=74.17%,95%CI 69.3%-78.6%),特异度(Sp=71.75%,95%CI 68.8%-74.5%),阳性似然比为2.63(95%CI2.4-2.8),阴性似然比为0.36(95%CI 0.3-0.4)。消融组患者MVI低危评分患者的总体生存率、至复发时间及无瘤生存率均优于MVI高危评分患者,差异具有统计学意义;对于所有MVI高危评分患者,肝切除术的总体生存率和无瘤生存率优于射频消融治疗,差异具有统计学意义;而对于所有MVI低危评分患者,肝切除术与射频消融治疗的总体生存率和无瘤生存率的差异无统计学意义。结论:MVI对于射频消融治疗患者的预后有重要影响。在个体化治疗方面,所有射频消融患者应在治疗前进行MVI风险评分。对于MVI低危评分患者,单独射频消融能达到近似肝切除术的疗效,因此对于肿瘤位置深在,手术风险较大的肝癌患者可行射频消融治疗;而对于MVI高危评分患者,肝切除术的疗效优于射频消融,因此对于这部分消融治疗患者,可以考虑TACE联合射频消融治疗,同时增大射频消融范围,延长消融时间等。