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IPF（Idiopathic pulmonary fibrosis,特发性肺纤维化）是一种慢性、进行性和间质性肺疾病,其特征是形成进行性肺部瘢痕和常见间质性肺炎的组织学表现。虽然IPF的发生机制尚且不明确,但普遍认为IPF的发生发展是由异常活化的肺泡上皮细胞驱动,发病机制涉及肺泡上皮的反复损伤,释放过多细胞因子和生长因子,促进肺成纤维细胞的募集、增殖和分化为肌成纤维细胞,导致过度的胶原沉积、瘢痕形成和组织破坏,最终导致不可逆转的肺功能损伤,诊断后若未经治疗,平均预期寿命为3-5年。过去的十年里,大量的研究表明巨噬细胞在IPF发病过程中发挥重要作用。巨噬细胞可极化为经典激活M1型或替代激活M2型,M1型负责肺泡上皮损伤后的伤口愈合;而M2型巨噬细胞则刺激成纤维细胞增殖和胶原蛋白的生成,但增多的M2型会促进纤维微环境的形成而促进IPF的发展,故M2型也被认为是促纤维化表型,靶向M2型巨噬细胞并调节其极化可能是IPF潜在的治疗策略。本研究设计了一种基于MLs（Magnetic liposomes,磁性脂质体）的双靶向药物递送系统用于IPF的治疗,将MAN（Mannose,甘露糖）修饰在MNPs（Magnetic nanoparticules,磁性纳米颗粒）表面构成甘露糖修饰的磁性纳米颗粒（MAN-MNPs）,然后将MAN-MNPs修饰在载有Dex（Dexamethasone,地塞米松）的LP（Liposome,脂质体）的外表面。该传递系统能够对SMF（Static magnetic field,静态磁场）做出响应,并且MAN可以与M2型巨噬细胞细胞膜表面MR/CD206（Mannose receptor,甘露糖受体）发生依赖性内化,来原位识别和靶向M2型巨噬细胞。首先,通过水热法制备了α-Fe2O3结构的MNPs,MAN修饰到MNPs表面后,将带正电的MAN-MNPs通过静电相互作用修饰在带负电的LP外表面,构建了一种甘露糖修饰的磁性脂质体（MAN-MNP@LP）。通过DLS（Dynamic light scattering,动态光散射）测得MAN-MNP@LP表面电荷介于MAN-MNPs和LP之间,且粒径大于MAN-MNPs和LP;通过TEM（Transmission electron microscope,透射电子显微镜）,AFM（Atomic force microscope,原子力显微镜）和SEM（Scanning electron microscope,扫描电子显微镜）观察了MAN-MNP@LP的形貌,直观的观察到MAN-MNPs修饰在LP外表面;通过TGA（Thermogravimetric analysis,热重分析）对MAN-MNPs中MAN的修饰和MAN-MNPs@LP中MAN-MNPs的含量进行了定量分析。通过XPS（X-ray photoelectron spectroscopy,X射线光电子能谱）,EDX（Energy dispersive X-ray spectroscopy,能量色散X射线光谱）和FT-IR（Fourier transform infrared spectrometer,傅里叶变换红外光谱）确定了MAN-MNP@LP表面和内部的官能团及元素种类;通过XRD（X-ray diffraction spectrum,X射线衍射光谱）确定了MNPs为α-Fe2O3结构,并且明确了MAN和LP的修饰不会对MNPs的晶型结构造成破坏;通过VSM（Vibrating sample magnetometer,振动样品磁强计）测得MNPs,MAN-MNPs和MAN-MNPs@LP的Ms（Saturation magnetization,饱和磁化强度）分别为3.84、3.12和1.61 emu/g,该值远高于整体α-Fe2O3的Ms（约0.3 emu/g）,因此MAN-MNPs@LP具有良好的磁响应性;最后使用UPLC（Ultra high performance liquid chromatography,超高效液相色谱）分析得出MAN-MNPs@LP对于Dex的EE%（Entrapment efficiency,包封率）为21.26±3.72%,通过药物释放曲线,发现Dex的释放呈现时间依赖性,在10 h时释放约63.59±3.98%,之后平稳释放至48 h时约73.98±3.08%。其次,通过细胞毒性实验确定了MAN-MNPs@LP和MNPs@LP具有较低的细胞毒性。使用20 ng/m L的IL-4（Interleukin-4,白细胞介素-4）诱导RAW 264.7巨噬细胞48h,可成功构建体外M2型巨噬细胞模型。使用高内涵细胞成像分析系统和流式细胞仪检测单位时间内M2型巨噬细胞对修饰有荧光脂质的MAN-MNPs@LP和MNPs@LP的摄取情况。结果表明,修饰MAN的MAN-MNPs@LP可以更多的被M2型巨噬细胞摄取。接下来,通过BLM（Bleomycin,博来霉素）气管滴注构建了体内小鼠IPF模型,使用IVIS（In vivo imaging system,体内成像系统）和普鲁士蓝染色比较了含或不含MAN修饰,以及施加或不施加SMF的情况下,MAN-MNPs@LP在IPF小鼠肺中积累情况。通过荧光强度的强弱变化发现双靶向MAN-MNPs@LP在施加SMF的情况下,可以迅速且大量的在肺部聚集,随后甘露糖发挥M2型巨噬细胞靶向功能而靶向M2型巨噬细胞。最后,考察了负载Dex的MAN-MNPs@LP（MAN-MNPs@LP-Dex）对IPF小鼠的治疗作用。通过Micro-CT（Micro computed tomography,微计算机断层扫描技术）检测影像学特征;利用H＆E（Hematoxylin eosin,苏木精-伊红）染色观察小鼠肺组织形态结构变化;通过马松（Masson）三色染色检测肺组织胶原沉积;采用免疫组织化学染色检测了肺组织中肺成纤维细胞活化的标志物α-SMA（α-smooth muscle actin,α-平滑肌肌动蛋白）的表达;使用免疫荧光染色检测了肺组织中巨噬细胞和M2型巨噬细胞的表达;给与未造模的健康小鼠MAN-MNPs@LP和MNPs@LP,通过主要器官组织切片H＆E染色发现MAN-MNPs@LP和MNPs@LP在体内表现出良好的生物相容性。结果表明,MAN-MNPs@LP-Dex在施加SMF后,可以显著提高IPF小鼠生存率,并可以通过减少胶原沉积,抑制肌成纤维细胞活化,改善巨噬细胞炎症浸润和抑制M2巨噬细胞极化来延缓IPF的发展。本研究构建了一种甘露糖修饰的载药磁性脂质体,利用MNPs的磁靶向性和MAN的巨噬细胞靶向性,通过响应SMF而迅速在肺部聚集并靶向M2型巨噬细胞进行药物的靶向递送,从而延缓IPF的发展。这种双靶向药物递送系统可以有效地将Dex输送至肺部,有望成为IPF治疗的一种新型治疗系统,为肺部疾病治疗提供思路。