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SAMHD1与MxB是近期发现的两种具有抗HIV病毒活性的天然宿主免疫限制因子。其中,SAMHD1可通过多种手段对HIV病毒进行有效抑制:(1)通过其dNTP水解酶活性(dNTPase)降低细胞内dNTP水平来抑制病毒的复制;(2)通过其核酶活性(RNase)直接降解HIV-1病毒核酸链抑制HIV病毒的复制。而HIV-2/SIV编码的Vpx可劫持宿主E3泛素连接酶介导SAMHD1降解,从而消除其抗病毒作用。MxB可通过识别HIV病毒衣壳蛋白(CA)依赖的途径抑制病毒的有效感染,并在病毒逆转录后到整合前的某个步骤影响了HIV的正常生命周期,发挥其抗病毒能力。迄今为止,SAMHD1利用其dNTPase发挥其抗病毒能力颇具争议,而其RNase活性的抗病毒机制尚不清楚,同时,MxB的具体的抗病毒机制同样存在较大争议。我们有效的通过结构生物学、生物化学、分子生物学与细胞生物学等手段解决了以下问题:1.SAMHD1的抗病毒机制探究:(1)发现了SAMHD1四聚体相邻亚基间关键残基对于其四聚化以及dNTPase酶活性的影响;(2)对SAMHD1发挥其RNase活性的结构基础进行了深入探究;(3)SIVmac/SIVrcm Vpx可分别识别SAMHD1,并利用宿主E3连接酶复合物CUL4A-DDB1-DCAF1通过蛋白酶体依赖的途径将SAMHD1降解;(4)首次发现SAMHD1可通过HD结构域直接识别HIV-1 CA,该识别作用与TRIM5α、MxB的识别模式具有紧密联系;2.MxB抗病毒机制的探究:(1)证实了MxB可直接通过其N端识别HIV衣壳蛋白,并发现两者相互作用时MxB与CA的具体寡聚形式;(2)提出MxB抗HIV的模型来阐释MxB的抗病毒机制等。我们的研究结果直观详尽的阐释新型宿主天然免疫限制因子SAMHD1与MxB在对抗HIV病毒时担任的角色,并勾勒出较为具体的抗病毒机制,这些成果将为HIV的抗病毒药物的开发、预防以及治疗提供宝贵的信息!