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目的肾移植术后患者对钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的药效及不良反应的发生存在个体差异。CYP3A5*3及ABCB1基因作为编码CNI主要代谢酶及转运酶的基因,其单核苷酸多态性(SNPs)导致编码产物活性不一而影响CNI药代动力学。临床应用中发现,不同个体间血他克莫司(Tac)浓度的差异很大,难以维持在治疗窗内。而且目前认为供者和受者的基因多态性在移植物的排斥及药物中毒中起着共同的作用。本课题旨在研究受者CYP3A*4/5与ABCB1基因多态性与肾移植术后早期(一月内)FK506浓度关系及使用FK506的肾移植受者,其CYP3A4*1G、CYP3A5*3及ABCB1基因多态性与肾移植患者排斥及中毒关系；研究供者CYP3A5*3及ABCB1基因多态性与肾移植患者排斥及中毒关系；通过测定供受者CYP3A*4/5及ABCB1基因SNPs—定程度上指导临床个体化用药。方法选取2003年~2011年首次肾移植并且使用FK506作为基础免疫治疗的受者62名,测定受者ABCB1基因1236、2677、3435位及CYP3A4*1G、CYP3A5*3的基因多态性,及使用FK506治疗后3天、7天、10天、14天、20天、30天空腹FK506浓度,采用回顾性病例对照研究分析患者基因多态性与移植肾术后早期FK506浓度之间的关系。选取2003年~2011年首次肾移植并且使用FK506作为基础免疫治疗的受者41名,测定受者ABCB1基因12、21、26位点及CYP3A4*1G、 CYP3A5*3的基因多态性,采用回顾性病例对照研究分析供患者基因多态性与移植肾排斥以及中毒的关系;选取2005年、2011年首次肾移植并且可获得供者全血标本的受者24名,测定供者ABCB1基因12、21、26位点及CYP3A5*3的基因多态性.结果1、使用FK506的受者,治疗3天时,CYP3A5*3变异型纯合子GG较野生型纯合子AA空腹FK506浓度(C)高,P=0.000,且携带有变异型基因GA+GG较野生型纯合子AA空腹FK506浓度(C)高,P=0.000；治疗7天时,ABCB1C1236T野生型纯合子CC较杂合子CT空腹FK506浓度(C)高,P=0.020；ABCB1G2677T/A变异型基因AT+TT+AA较野生纯合子GG及AG+TG空腹FK506浓度(C)高,P分别为0.009和0.011；治疗10天时ABCB1G2677T/A变异型基因AT+TT+AA较AG+TG空腹FK506浓度(C)及FK506浓度/剂量(C/D)高,P分别为0.004和0.035；GG较AG+TG空腹FK506浓度(C)高,P=0.001；治疗14天时ABCB1G2677T/A GG较AG+TG空腹FK506浓度(C)高,P=0.048；治疗20天时CYP3A4*1G杂合子AG较野生型纯合子AAC/D高,P=0.017；2、使用FK506的受者,CYP3A5*3与CYP3A4*1G连锁基因GGAG较AAAA在治疗3天时空腹FK506浓度(C)高,P=0.011；治疗7天、20天时剂量D低,P值分别为0.040和0.020；GGAG较AGAA治疗10天、14时剂量D低,P值分别为0.049和0.0153、CYP3A5*3与CYP3A4*1G的连锁基因型中,治疗3天时,含GG型且不含AA型基因较不含GG型基因空腹FK506浓度(C)高,P=0.023。4、使用FK506的受者,CYP3A4*1G、CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点野生型与突变型排斥及FK506中毒发生率无明显差异；5、供者的CYP3A5*3及ABCB1基因12、21、26位点野生型与突变型排斥及CNI中毒发生率无明显差异；结论通过对FK506使用者第1个月的空腹浓度C、剂量D及C/D的研究发现,在他克莫司使用剂量无统计学差异情况下,CYP3A5*3携带有变异基因G者其空腹FK506浓度C较AA型高；CYP3A4*1G杂合子AG较野生型纯合子从空腹浓度/剂量(C/D)高；CYP3A5*3与CYP3A4*1G基因连锁,GGAG较AAAA浓度较高,所需的剂量较低；较AGAA所需的剂量也低。携带有GG基因且不含有AA型基因者较不含GG基因型者在初始剂量无统计学差异情况下,3天时空腹FK506浓度C较高；而ABCB1C3435T与FK506浓度之间无明显关系。ABCBl2677位AT+TT+AA基因型较AG+TG空腹FK506浓度(C)及空腹FK506浓度/剂量(C/D)高；AT+TT+AA基因型较GG型空腹FK506浓度(C)高,而GG型较AG+TG空腹FK506浓度(C)较高；ABCB11236位CC基因型较CT空腹浓度(C)高。以上结果提示CYP3A4/5及ABCB1基因SNPs对肾移植术后早期FK506空腹浓度C、所需剂量D及浓度与剂量比(C/D)影响,因此测定患者CYP3A*4/5、ABCB1基因SNPs一定程度上可指导临床个体化用药。本项研究未发现供者及患者的CYP3A4*1G、YP3A5A6986G及ABCB1C1236T、ABCB1G2677T/A、ABCB1C3435T基因不同表型与移植肾排斥及CNI中毒发生率有明显。