食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)是全球范围内一种常见高度恶性肿瘤之一，其死亡率位于恶性肿瘤第6位。由于缺乏有效早期诊断标志物，并且对食管鳞癌进展的分子机制尚不清楚，导致面对大部分初诊即为中晚期的食管鳞癌患者，缺乏有效的治疗手段，总体五年生存率仅为15％-25％。对深入研究食管鳞癌分子机制，开发有效治疗靶点，寻找新的有效的诊断及预后标志物协助食管鳞癌诊疗，是降低我国医疗成本，改善食管鳞癌患者预后、降低死亡率的关键。
　　S100蛋白家族作为Ca2+结合蛋白超家族的一类，目前已被发现的成员至少有20个，其中有多个成员在一种或多种肿瘤中异常表达，并广泛参与增殖、迁移侵袭、血管生成以及免疫逃逸等肿瘤相关生物学过程，同时多个成员还是重要的肿瘤诊疗标志物及靶向治疗靶点。其中，家族成员S100A7最早被发现于银屑病患者上皮细胞中，目前已经在乳腺癌、头颈鳞癌、胰腺癌、宫颈癌、肺癌等多种肿瘤中发现异常表达，并且参与肿瘤发生进展的多个生物学过程，表现出高度的肿瘤特异性。已有的研究表明，S100A7是表达和被分泌于上皮细胞的Ca结合蛋白，在Ca2+存在下，结合靶蛋白，进而参与发生在细胞内外的生物学效应，对细胞生命活动产生一定的影响。细胞内S100A7能够调节肿瘤细胞内钙离子稳态，并与多个转录因子结合促进下游促癌通路活化，进而调节细胞增殖、迁移、分化等过程;此外可分泌至细胞外，参与对肿瘤微环境中基质细胞及免疫细胞的调控。
　　本研究聚焦食管鳞癌，通过TCGA数据库中S100蛋白家族在食管鳞癌中的表达情况，发现其中S100A7蛋白在食管鳞癌的组织中出现显著高表达的情况，并与肿瘤免疫浸润M2巨噬细胞呈现显著相关性，因此我们对S100A7在食管鳞癌中的促癌作用进行了进一步的研究。将本实验室独立119对食管鳞癌及配对癌旁组织RNA芯片数据和331例食管鳞癌组织芯片的免疫组化结果进行分析，发现无论是RNA水平还是蛋白水平，食管鳞癌中S100A7表达都显著上调(p＜0.001)，且S100A7高表达是独立预后不良因素(OR=1.443;95％CI=1.064-1.990;p=0.026);采用ELISA方法检测了食管鳞癌患者及正常人血清样本中S100A7的表达情况，发现食管鳞癌患者血清中游离的S100A7蛋白显著增加(p＜0.001)，并表现出可观的诊断潜力(AUC=0.790;95％CI:0.748-0.833)。体内外功能实验发现胞内S100A7能够促进肿瘤细胞生长和扩散转移能力;进一步机制研究发现胞内S100A7能够与JAB1结合，进而调控NF-κB通路及下游分子的表达和活化。另外对食管鳞癌细胞外分泌S100A7的研究发现，胞外游离S100A7可促进肿瘤微环境中M2巨噬细胞浸润，并且S100A7高表达患者M2型巨噬细胞浸润显著增多。
　　综上所述，本研究首次揭示了S100A7在食管鳞癌发生发展中的生物学功能及分子机制，探索S100A7在免疫微环境调控中所扮演的角色，并评估了S100A7作为诊断和预后标志物临床应用价值，为食管鳞癌的诊疗提供新的看法。
　　关键词:食管鳞癌;S100A7;生物标志物;NF-κB;M2型巨噬细胞
　　目的研究能够被TGFβ诱导的长链非编码RNATBULC在非小细胞肺癌中的生物学功能和临床病理相关性，并分析其在临床诊疗中的应用潜力。方法采用RT-qPCR检测TBULC在非小细胞肺癌细胞及组织中的表达量，并分析其表达量与临床病理特征的相关性。采用核质分离技术明确TBULC的细胞定位，并进一步采用RACE技术获得其全长序列。通过慢病毒包装感染构建TBULC稳定过表达及敲降细胞系，结合Transwell实验探索TBULC对细胞侵袭和迁移能力的影响。结果TGFβ刺激非小细胞肺癌细胞系能够显著诱导定位于细胞核的TBULC表达，进一步通过RACE实验获得其全长序列为1020bp位于15号染色体。细胞功能实验发现TBULC在非小细胞肺癌中发挥促转移功能，TBULC敲降后细胞的侵袭迁移能力显著降低，而过表达则会增强肿瘤细胞的侵袭迁移能力。通过对106对非小细胞肺癌组织及癌旁组织TBULC表达量的分析，发现TBULC在肿瘤组织中显著高表达并是独立的预后因素，其高表达提示预后不良。结论TGFβ诱导的长链非编码RNATBULC在非小细胞肺癌中高表达并促进肿瘤细胞的侵袭迁移能力，是独立的预后因素，有成为诊疗靶点的潜力。