【摘 要】
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目的:钢铁冶炼和焊接喷溅已成为造成职业场所铁污染的主要源头,铁颗粒可造成活性氧的累积进一步引发炎症反应。铁死亡是通过铁离子紊乱造成的脂质过氧化物积累引起细胞氧化性损伤的一种细胞死亡新方式。本研究旨在探讨纳米氧化铁颗粒在胞内铁代谢的调控机制以及与铁死亡通路激活的关系,揭示纳米氧化铁颗粒造成细胞死亡的新途径,也可为纳米氧化铁颗粒的毒性综合性评价提供研究基础。方法:对纳米氧化铁颗粒进行相关表征,测定水合
【基金项目】
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国家重点研发计划（2016YFA0201600）； 国家自然科学基金面上项目（81872651、31571027）；
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目的:钢铁冶炼和焊接喷溅已成为造成职业场所铁污染的主要源头,铁颗粒可造成活性氧的累积进一步引发炎症反应。铁死亡是通过铁离子紊乱造成的脂质过氧化物积累引起细胞氧化性损伤的一种细胞死亡新方式。本研究旨在探讨纳米氧化铁颗粒在胞内铁代谢的调控机制以及与铁死亡通路激活的关系,揭示纳米氧化铁颗粒造成细胞死亡的新途径,也可为纳米氧化铁颗粒的毒性综合性评价提供研究基础。方法:对纳米氧化铁颗粒进行相关表征,测定水合粒径和Zeta电位,利用X射线近边吸收谱（X-ray absorption near edge structure,XANES）确认纳米氧化铁颗粒在细胞铁代谢过程中,胞内铁化学形态的变化。使用qPCR和Western Blot等分子生物学技术探讨铁代谢与谷胱甘肽代谢相关基因（TfR、FTH、SLC7A11、SLC3A2、ACSL4）表达的改变。将纳米氧化铁颗粒暴露细胞24 h后,通过高内涵的荧光成像技术定量胞内脂质过氧化和活性氧水平,利用电镜照片观察线粒体形态变化。铁死亡抑制剂（Fer-1、Lip-1、DFO）预处理细胞后,采用流式细胞术测定纳米氧化铁颗粒诱导细胞死亡水平的变化。通过转录组学与蛋白组学分析,监测铁死亡与细胞凋亡的共同作用靶点。结果:1.纳米氧化铁颗粒为球状结构,直径大约在10 nm,水动力学直径为36.24nm,Zeta电位为-24.1 mV。2.XANES结果显示,颗粒作用于胞内4 h时,铁离子积累到22.1%,铁蛋白积累到74.7%,72 h后上升到95.2%。3.纳米氧化铁颗粒暴露细胞24 h内,铁蛋白基因表达与作用时间存在时间依赖关系,TfR的表达逐渐降低,FTH的蛋白表达逐渐增加。沉默TfR的表达后,FTH的表达量下降,证明部分纳米氧化铁颗粒可通过转铁蛋白介导进入细胞内。4.流式结果表明纳米氧化铁颗粒组的细胞死亡率可被铁死亡抑制剂（Fer-1、Lip-1、DFO）抑制,结合KEGG富集分析均证明铁死亡通路被激活。5.结合转录组与蛋白组的数据分析表明TIMM8B和FN3KRP是铁死亡与细胞凋亡共同作用靶点。6.颗粒在胞内代谢24 h内,谷胱甘肽消耗增加,谷胱甘肽过氧化物酶4活力降低,荧光探针CM-H2DCFDA证实胞内活性氧累积量增加。7.电镜观察发现细胞线粒体形态特征改变,与对照组相比,纳米氧化铁颗粒组的细胞线粒体皱缩,嵴结构减少,符合细胞铁死亡线粒体形态特征。8.Western blot结果表明,纳米氧化铁颗粒暴露下ACSL4的表达上升,通过高内涵拍摄,BODIPY C11荧光定量结果显示胞内脂质过氧化水平逐渐升高,均证明胞内脂质过氧化物积累,可导致铁死亡的发生。结论:纳米氧化铁颗粒暴露细胞后,可导致胞内铁过载的发生,使铁代谢紊乱。谷胱甘肽消耗,活性氧累积到膜上形成脂质过氧化物诱导细胞铁死亡通路激活。本研究为纳米氧化铁颗粒毒性评价提供研究基础,也为职业场所中因暴露氧化铁颗粒引起机体损伤提供新的研究思路。
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