【摘 要】
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背景:术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）是患者在接受外科手术后出现的一种中枢神经系统疾病,主要表现为认知记忆能力受损,常发生于老年患者。POCD的发生机制目前还不是很明确,中枢免疫炎症学说是被广泛接受与认可的学说。我们课题组前期的实验发现外周的IL17A可破坏血脑屏障,导致中枢炎症及认知功能损伤。而肠道是Th17主要的产生场所,并且
【基金项目】
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江苏省卫计委面上项目（Z2019049）
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背景:术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）是患者在接受外科手术后出现的一种中枢神经系统疾病,主要表现为认知记忆能力受损,常发生于老年患者。POCD的发生机制目前还不是很明确,中枢免疫炎症学说是被广泛接受与认可的学说。我们课题组前期的实验发现外周的IL17A可破坏血脑屏障,导致中枢炎症及认知功能损伤。而肠道是Th17主要的产生场所,并且其产生主要受局部微环境的调节。越来越多的证据表明肠道菌群可通过“微生物肠脑轴”作用于中枢神经系统。通过16S r RNA高通量测序也发现麻醉手术应激可导致肠道菌群失调。而对于肠道菌群是如何作用于中枢神经系统导致POCD,目前还未有定论。据此我们设计实验,旨在建立麻醉手术诱导POCD动物模型,通过对肠道菌群进行干预,观察肠道淋巴结和脑内Th17细胞的变化及海马内IL17及其受体的表达情况,探究肠道菌群在POCD发病中的作用及可能机制。方法:在本研究中,我们使用麻醉手术诱导老年大鼠POCD动物模型,通过自由饮水口服复合抗生素相对清除肠道菌群,来研究肠道菌群在老年雄性SD大鼠POCD发病中的作用。我们将15月龄雄性SD大鼠随机分为4组:对照组（CON组）、复合抗生素组（ANT组）、麻醉手术组（SUR组）、复合抗生素+麻醉手术组（ANT+SUR组）。通过16S r RNA高通量测序检测对照组及麻醉手术组大鼠肠道菌群的变化。通过流式细胞仪分析4组大鼠派氏集合淋巴结、肠系膜淋巴结、血液及脑内Th17细胞及Foxp3细胞的变化。通过蛋白印迹法以及免疫荧光法检测4组大鼠海马中IL17等炎症指标的水平。最后通过旷场、Y迷宫及条件恐惧行为学实验测试老年大鼠学习记忆功能的变化。为了进一步验证肠道淋巴细胞在POCD发病中的作用,我们在麻醉手术的基础上对肠系膜淋巴管进行结扎观察海马内炎症指标的变化及动物行为学的改变。另外我们还在派氏集合淋巴结内微注射荧光染料CFSE示踪淋巴细胞,明确这些被CFSE染色的淋巴细胞是否能够进入中枢神经系统。结果:16Sr RNA测序结果表明麻醉手术刺激可导致肠道菌群紊乱。通过饮水口服复合抗生素相对清除肠道菌群以后,老年大鼠术后认知功能（Y迷宫、条件恐惧测试）有所改善。与对照组相比,大鼠派氏集合淋巴结、肠系膜淋巴结、血液及脑内Th17细胞数量明显升高,但不引起Foxp3细胞的明显改变。同时,海马内IL17和IL17A受体表达水平均明显上调,但IL10的表达无明显变化。当术前给予复合抗生素清除肠道菌群,外周及脑内的Th17细胞数量较麻醉手术组有明显的降低,海马内IL17及其受体的表达较麻醉手术组也有明显的降低。通过免疫荧光共染还发现,海马内小胶质细胞与IL17R大量共标。说明进入脑内的IL17可能是通过作用于小胶质细胞,放大中枢炎症,导致POCD的发生。与麻醉手术组相比,肠系膜淋巴管结扎似乎可以减少海马内IL17等促炎细胞因子的表达,改善术后认知功能。通过淋巴细胞示踪,在脑内也发现被CFSE染色的淋巴细胞。证实肠道淋巴细胞可能在中枢炎症中起着比较重要的作用。结论:我们的研究表明,麻醉手术可导致肠道菌群失调,肠道菌群可能是通过肠源性Th17及其细胞因子IL17作用于海马小胶质细胞,导致术后认知功能障碍。肠道菌群失调可能是术后认知功能障碍的一个比较重要的致病因素。
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