肾脏纤维化是慢性肾病发展到后期的病理改变。近年来,慢性肾病在人群中的发病率逐年上升,全球发病率接近10%,由于早期不易检测,导致慢性肾病持续发展成为终末期肾病,引起肾脏衰竭,给社会和患者家庭造成了极大的负担。目前肾脏纤维化的治疗措施主要是针对高血压、糖尿病等原发性疾病来延缓纤维化进程,这一措施在疾病早期具有一定作用,但对于中晚期患者却存在用药限制,因此开发具有良好抗肾脏纤维化活性的药物仍旧是临床亟需解决的问题。肾脏纤维化包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化、动脉硬化以及管周纤维化。其中,肾小管在病理刺激下易受到损伤形成纤维化,而肾小管间质纤维化是肾脏疾病发展到最后的结局。炎症反应是促进肾小管间质纤维化的重要因素,一方面机体反复损伤诱导的持续性炎症反应使得损伤组织处于不断的恶性修复状态中;另外,参与炎症反应的免疫细胞分泌的促纤维化因子促进了正常细胞向肌成纤维细胞表型的转化,最终促进了肾脏纤维化的发展。NF-κB信号通路作为机体常见的信号调节通路,在炎症反应和细胞凋亡等过程中发挥着重要的调节作用,该通路的过度激活与系统性红斑狼疮等免疫性缺陷疾病相关,在肾脏纤维化尤其是肾小管间质纤维化中,NF-κB的激活促进了纤维化的发展。肾小管上皮损伤后诱导的NF-κB信号通路活化促进了炎症因子的生成,这些因子诱导炎症反应不断发生;NF-κB信号通路也参与调控纤维生成因子的合成,其信号通路相关蛋白IKKβ除参与NF-κB信号通路转导外,还能激活成纤维细胞、调控EMT过程。因此干预NF-κB信号通路能缓解肾脏纤维化的进程。多肽药物是当前国际新药研发的热点领域之一。本论文基于NF-κB信号通路在炎症反应及肾脏纤维化过程中的重要调节作用,选择了9条对NF-κB信号通路不同节点有明确调节作用且抗纤维化活性未知的多肽M3、GPETAFLR、MLIF、SQ9、IL15、AIP6、PAY、FK2、P13L,对其抗肾脏纤维化活性进行了初步筛选,发现来自玉米穗胰蛋白酶解产物的9肽FK2在多种细胞模型中表现出较稳定的活性,并在此基础上对FK2的抗肾脏纤维化活性及作用机制进行了系统的研究。我们通过TGF-β1诱导的NIH-3T3、HK2细胞模型和UUO小鼠模型研究了FK2在体外、体内的抗肾脏纤维化活性,结果表明FK2能够缓解UUO引起的小鼠肾脏损伤,在体内和体外、蛋白和基因水平均能够抑制纤维化标志物的表达。接着我们对FK2的作用机制进行了研究,通过检测炎症反应及EMT过程相关标志物的表达,我们发现FK2能够缓解肾脏纤维化过程中伴随的炎症反应及上皮细胞表型转化;细胞免疫荧光实验及对NF-κB信号通路蛋白表达的研究也表明,FK2能够与IKKβ发生部分结合,抑制IKKβ表达及下游NF-κB蛋白的磷酸化。通过以上的研究,我们得到结论,FK2通过干预NF-κB信号转导抑制肾脏损伤后出现的炎症反应及EMT过程,进而延缓肾脏纤维化的进程;FK2具有成为治疗肾脏纤维化候选药物的潜能,靶向IKKβ/NF-κB信号通路可作为治疗肾脏纤维化的一种策略。