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第一部分ABO血型与抗结核药致肝损伤易感性的关系目的:抗结核药致肝损伤(Antituberculosis drug-induced liver injury,ATLI)是一种严重的药物不良反应,其发病机制尚不清楚。利福平(Rifampin,RIF)可产生药物依赖性抗体而引起溶血反应,溶血导致游离血红素水平升高,从而影响肝细胞功能。血型抗原决定簇可以作为药物-抗体复合物的特异性受体位点,在RIF存在下引起红细胞破裂溶血,RIF诱导的免疫溶血可能是ATLI的潜在机制。因此,本研究旨在探讨ABO血型系统与中国人群ATLI的发生关系。方法:2016年5月至2018年12月江苏四家结核病定点医院新诊断报告的接受抗结核治疗人群,根据肝损伤和因果评估方法进行ATLI病例判断,并以性别、初复治类型、年龄(≤5岁)作为匹配因素开展1:4个体匹配的病例对照研究。采用血清学和基因分型方法判断ABO血型,以肝病史和预防性使用保肝药作为协变量,采用多因素条件logistic回归的比值比(Odds Ratio,OR)、Cox比例风险回归的风险比(Hazard Ratio,HR)以及95%可信区间(Confident Interval,CI)来估计ABO血型与ATLI风险的关系,并根据是否服用RIF进行亚组分析。结果:共纳入146例ATLI患者和584例抗结核治疗过程中肝功能始终正常的对照。相对于O血型的抗结核患者,A、B、AB、non-O血型的抗结核患者有更高的ATLI风险(A型,OR=1.832,95%CI:1.126-2.983,P=0.015;B型,OR=1.751,95%CI:1.044-2.937,P=0.034;AB型,OR=2.059,95%CI:1.077-3.938,P=0.029;non-O型,OR=1.822,95%CI:1.173-2.831,P=0.007)。考虑到ATLI病例发生时间因素,采用Cox比例风险回归模型分析结果也提示A、B、AB和non-O血型导致ATLI发生风险增加(A型,HR=1.676,95%CI:1.072-2.620,P=0.024;B型,HR=1.620,95%CI:1.016-2.584,P=0.043;AB型,HR=2.010,95%CI:1.130-3.576,P=0.018;non-O型,HR=1.701,95%CI:1.138-2.542,P=0.010)。亚组分析显示在服用RIF的患者中,ABO血型与ATLI发生风险之间存在统计学关联(P<0.05),而在未服用RIF患者中无统计学差异(P>0.05)。结论:ABO血型可能与抗结核人群ATLI的易感性有关,尤其是服用RIF的A、B、AB血型的抗结核治疗人群。第二部分HMOX1、HPX基因多态性与抗结核药致肝损伤易感性的关系目的:摄入体内的RIF可刺激红细胞死亡,可导致血液中血红素的累积,然后机体启动其代偿解毒系统,主要代谢反应是由血红素氧化酶(Heme oxygenase1,HMOX1)将血红素代谢为无毒物质,血红素结合蛋白(Hemopexin,HPX)与游离血红素分子结合降低游离血红素的含量,HPX-血红素复合物转运至巨噬细胞与肝细胞的网状内皮系统中表达的清道夫受体低密度脂蛋白受体相关蛋白1(Low-density lipoprotein receptor related protein 1,LPR1)介导的内吞作用清除。当大量的游离血红素在体内不断累积时,血红素代谢解毒系统就会超出其工作负荷,导致无法及时消除游离血红素,过量游离血红素对肝脏具有毒性损伤作用。HMOX1、HPX作为血红素的代谢解毒途径的重要酶和转运结合蛋白,其活性与表达受到HMOX1、HPX基因多态性的调节。本研究探讨HMOX1、HPX基因多态性与ATLI易感性关系。方法:利用江苏地区4家医院2016年-2018年新诊断报告的抗结核治疗人群,采用1:4个体匹配的病例对照研究设计,以候选基因组策略,按照最小等位基因频率大于10%且哈迪温伯格平衡检验P>0.05为条件,选取HMOX1、HPX基因的8个标签SNPs(tag SNPs),应用Taqman基因分型技术进行基因分型,以肝病史和预防性使用保肝药作为协变量,采用多因素条件logistic回归的比值比(Odds Ratio,OR)、Cox比例风险回归的风险比(Hazard Ratio,HR)以及95%可信区间(Confident Interval,CI)来估计HMOX1、HPX基因多态性与ATLI风险的关系。结果:基于146例ATLI患者和584例肝功能正常对照,所有危险因素分析均调整肝病史和预防性使用保肝药协变量。未发现HMOX1、HPX两个基因的基因型频率分布与ATLI有统计学关联(P>0.05)。根据ATLI严重程度的亚组分析显示,HMOX1-rs1807714 A等位基因突变(显性模型,OR=0.509,95%CI:0.275-0.943,P=0.032)、(相加模型,OR=0.604,95%CI:0.373-0.978,P=0.040)具有更低的中度与重度ATLI风险;HPX-rs2682099 AA增加中度与重度ATLI风险(隐性模型,OR=4.724,95%CI:1.239-18.006,P=0.023)。根据ATLI的类型的亚组分析显示,HMOX1-rs1807714 A等位基因突变(相加模型,OR=0.668,95%CI:0.461-0.966,P=0.032)降低肝细胞型ATLI风险。HMOX1-rs56375085-rs1807714构成的单倍型中,与C-G单倍型比,C-A单倍型具有更低的ATLI风险(OR=0.698,95%CI:0.488-0.997,P=0.048)。根据多因素条件Logistic回归及Cox回归的交互作用分析结果显示,以一般ATLI风险类别的基因型作为参照,rs4758417AA-rs3761439AA、rs4758417AG-rs3761439AG基因型具有更高的ATLI风险(P<0.05)。结论:HMOX1-rs1807714 A等位基因突变降低中度、重度和肝细胞型ATLI风险;HPX-rs2682099 AA增加中度与重度ATLI风险。HMOX1-rs56375085-rs1807714构成的单倍型中,与C-G单倍型比,C-A单倍型具有更低的ATLI发生风险。HPX-rs4758417AA-HMOX1-rs3761439AA基因型、HPX-rs4758417AGHMOX1-rs3761439AG基因型具有更高的ATLI发生风险。