癌症(即恶性肿瘤)是目前威胁人类健康的重大疾病之一。然而,其复杂的发病机制使得现有的主流癌症治疗手段(如手术、放疗、化疗)难以满足日益增长的新增癌症病例对高效安全的癌症治疗手段的需求。因此,发展新型安全高效的肿瘤治疗手段得到了众多学科的广泛关注与研究。近年来,随着肿瘤生物学与临床癌症治疗经验的不断积累,研究人员认识到肿瘤——尤其是实体肿瘤的生长微环境,不但促进了其进一步发展、转移,而且严重地影响了其对放疗、化疗等常规治疗手段的响应性,是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。在过去的二十多年中,纳米技术的快速发展为探索新型肿瘤治疗策略提供了新的思路与材料基础。脂质体(liposome)是一种由两亲性磷脂分子以自组装的方式形成的一种类生物膜纳米囊泡结构。由于其具有优异的生物相容性、良好的体内药代动力学行为以及高效的药物装载能力,脂质体在体内药物递送方面的应用前景得到了广泛的关注与深入的研究,其中,部分脂质体纳米药物(比如Doxil,Dauno Xome)已被批准用于人类多种疾病的治疗,并体现出了良好的治疗效果。基于此,本论文以脂质体为基本载体,利用过氧化氢酶(catalase,CAT)和葡萄糖氧化酶(glucose oxidase,GOx)等独特的催化性质,设计并构建了两种具有临床转化潜力的新型脂质体纳米反应器,通过对肿瘤乏氧微环境进行有效地调节,以显著增强肿瘤对放疗、化疗等传统治疗手段的疗效,进而实现安全高效的肿瘤联合治疗。本论文的研究内容和主要结论如下:1.在第一个工作中,针对肿瘤乏氧微环境严重限制传统放疗和化疗的疗效这一特点,我们设计并构建了一种兼具改善肿瘤乏氧微环境和化疗效果的多功能脂质体纳米反应器,同时结合放射治疗,实现了协同增效的肿瘤放化疗。具体内容如下:通过酰胺化反应,将亲水的顺铂前药(cisplatin prodrug,Pt(IV))与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)偶联得到两亲性的顺铂前药磷脂分子(Pt(IV)-DSPE),然后与二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、胆固醇(cholesterol)和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)以自组装的形式形成顺铂前药脂质体(Pt(IV)-liposome),同时包裹过氧化氢酶(CAT)制备CAT@Pt(IV)-liposome。利用过氧化氢酶的催化过氧化氢(H2O2)分解产生氧气的能力,该CAT@Pt(IV)-liposome富集到肿瘤组织后,能够将肿瘤组织内较高水平的內源性H2O2分解成氧气,进而有效地改善肿瘤内乏氧状况;同时,与顺铂相比,CAT@Pt(IV)-liposome在保持原有化疗效果的前提下,能够显著降低传统顺铂的毒副作用。结合X射线照射,该CAT@Pt(IV)-liposome能够有效地增敏肿瘤放化疗,实现安全、高效的肿瘤治疗。2.在第二个工作中,基于肿瘤的快速生长代谢对葡萄糖和氧气等依赖性,以及生物还原性药物对乏氧肿瘤细胞的高效、特异性杀灭能力,我们设计了并构建了一种基于葡萄糖氧化酶(GOx)的脂质体反应器(GOx@liposome),同时结合生物还原性药物AQ4N(Banoxantrone)对乏氧肿瘤的细胞的特异性杀灭功能,实现了肿瘤饥饿疗法与生物还原性化疗之间的协同增效。我们研究发现,GOx@liposome富集到肿瘤组织后能够快速地将肿瘤内的葡萄糖和氧气转换成葡萄糖酸与具有细胞毒性的H2O2,造成肿瘤组织内乏氧状况的进一步恶化;同时,AQ4N是一种生物还原性化疗药物,其仅在乏氧条件下被还原成有毒物质而杀死癌细胞。因此,GOx@liposome能够显著地增强AQ4N对肿瘤细胞的杀灭能力,通过二者的联合,实现了对肿瘤生长的多重(基于葡萄糖与O2快速消耗的“饥饿”疗法、H2O2的细胞毒性、AQ4N的化疗)高效抑制。在本硕士论文中,我们设计并构建了两种脂质体纳米反应器,并基于这两种脂质体纳米反应器,设计了两种新型肿瘤联合治疗策略,通过对肿瘤微环境进行调节,实现了安全、高效的肿瘤联合治疗。与传统的纳米载药体系相比,我们设计的脂质体纳米反应器的材料体系简单、生物安全性好,具有良好的临床转化前景;同时,治疗策略新颖、治疗效果显著,为纳米药物研究领域提供新的思路和启发。