髓母细胞瘤是儿童中最常见的一种恶性脑部肿瘤,许多基因和信号通路对肿瘤的形成都有重要的影响。在小脑的发育过程中,由普金野氏细胞(Purkinje cells)释放的Sonic Hedgehog(SHH)配基通过激活Shh信号通路下游转录因子Gli调节小脑外颗粒层(external granule layer,EGL)的颗粒细胞前体细胞(granular cells precursor,GNP)的增殖。颗粒前体细胞经过一段时间Shh配基依赖的增殖后,退出细胞周期,开始分化并向内迁移。最后,颗粒细胞穿过普金野氏细胞层,在小脑形成了内颗粒层(internal granule layer,IGL)。髓母细胞瘤起源于颗粒细胞前体细胞,目前的一种假设认为正常小脑发育过程中的秩序发生了紊乱,过度激活的Sonic Hedgehog信号通路在外颗粒层表达,使颗粒前体细胞发生过度增殖,没有适时地退出细胞周期,残留在外颗粒层。最近有研究表明髓母细胞瘤中时常伴有PI3K信号通路激活和PTEN基因的甲基化沉默,并且在Ptc1基因杂合的基础上缺失PTEN基因的表达可以加速髓母细胞瘤形成的概率,但是对这种髓母细胞瘤早期发生机制的研究还不清楚。为了研究髓母细胞瘤发生早期PTEN表达与Sonic Hedgehog信号通路之间交互作用,我们使用一种髓母细胞瘤模型鼠,即Ptc1基因杂合小鼠。然后我们又在Ptc1基因杂合的背景下利用Nestin-cre转基因鼠使PTEN基因在神经干细胞和颗粒前体细胞中特异性沉默。我们研究发现几乎所有Ptenfl/+;Nes-cre;Ptc1+/-(简称Pten+/-;Ptc1+/-)小鼠的小脑在六周时都有异位表达的细胞,这些异位表达的细胞代表肿瘤的新生阶段。这些异位表达的细胞与肿瘤细胞的组织学形态存在差异。和Ptc1+/-小鼠相比,Pten+/-;Ptc1+/-小鼠小脑六周时的部分异位细胞中PTEN蛋白的表达水平明显降低,PI3K信号通路过度激活,磷酸化Akt(S473)的表达水平显著升高。我们的研究能帮助更好了解髓母细胞瘤形成早期阶段的分子机制,为髓母细胞瘤的早期检测提供了新的生物标记物。综合这些发现和已有的研究可以为治疗伴有PI3K信号通路激活的髓母细胞瘤提供新的线索。