【摘 要】
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背景与目的:评估人脐带间充质干细胞（Human Umbilical Cord derived Mesenchymal Stem Cells,HUMSC）及大鼠损伤肾脏中祖细胞样小管细胞（Renal Progenitor-like Tubular Cells,RPTC）来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles,EVs）在大鼠急性肾脏缺血再灌注损伤中的作用,并进一步探讨其发挥作用
【基金项目】
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国家自然科学基金 编号81470919； 国家重点研发计划 编号2016YFC1101400；
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背景与目的:评估人脐带间充质干细胞（Human Umbilical Cord derived Mesenchymal Stem Cells,HUMSC）及大鼠损伤肾脏中祖细胞样小管细胞（Renal Progenitor-like Tubular Cells,RPTC）来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles,EVs）在大鼠急性肾脏缺血再灌注损伤中的作用,并进一步探讨其发挥作用的可能机制。方法:分离并培养HUMSC及大鼠损伤肾脏中CD133+RPTC,获取EVs并进行鉴定。建立大鼠右侧肾切,同时左侧肾脏缺血45分钟急性缺血性肾损伤动物模型,再灌注的即刻分别给予对照,HUMSC-EVs,RPTC-EVs,HUMSC-EVs+RNA酶,自然杀伤（Natural Killer,NK）细胞阻断抗体和同型Ig G抗体处理。分别在24h和2周后牺牲动物,进行EVs在体内的追踪,并评估HUMSC-EVs早期对缺血肾脏中NK细胞的调节以及后期组织血管生成的作用。RPTC-EVs干预组,获取2周后肾脏组织,进行肾脏组织纤维化和功能的评估。体外条件下,损伤小管上皮细胞分别与HUMSC-EVs及RPTC-EVs共培养,分别探讨HUMSC-EVs对缺氧损伤小管细胞内血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）表达的影响和RPTC-EVs对线粒体呼吸链抑制剂抗霉素A（Antimycin A,AMA）损伤小管细胞的保护作用。结果:1.HUMSC-EVs可以经过血液循环到达脾、肺、肾器官,并下调肾损伤大鼠脾脏和肾脏中NK细胞的比例。HUMSC-EVs和NK细胞阻断抗体可以显著减轻肾脏损伤,同时HUMSC-EVs可以下调肾脏中与NK细胞浸润相关的趋化因子。2周后,HUMSC-EVs可以显著降低受损肾脏的纤维化,并促进受损肾脏血管的再生,HUMSC-EVs可以上调受损肾脏中VEGF的表达,RNA酶处理后的HUMSC-EVs失去作用。体外条件下证实,HUMSC-EVs可以携带RNA分子,并传递到缺氧受损小管细胞内,同时上调受损细胞中VEGF的表达。2.RPTC-EVs可以到达缺血肾脏,降低肾小管细胞的凋亡,减轻组织纤维化,并改善肾脏功能。体外条件下RPTC来源的EVs可以减轻AMA对小管细胞的损伤,并促进细胞的增殖,改善能量生成,同时可以传递线粒体片段到受损细胞中。结论:HUMSC来源的EVs可以通过下调缺血再灌注损伤早期肾脏中NK细胞的浸润以及促进受损肾脏晚期血管的再生,发挥对缺血损伤肾脏的保护作用,这是HUMSC-EVs发挥肾脏缺血再灌注损伤修复的重要机制。其次RPTC来源的EVs可以在体内外条件下保护受损肾脏小管细胞,并可以减轻缺血再灌注损伤引起的组织纤维化,这为阐明RPTC通过分泌EVs参与肾损伤后修复的机制提供了理论基础。同时二种不同细胞来源的EVs在肾脏缺血再灌注损伤中发挥保护作用,为以后EVs替代细胞进行肾损伤修复干预提供了理论证据。
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