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口服给药途径是药物应用于治疗疾病最广泛,也是最方便的途径,并且患者接受程度较高。片剂是市场占比最大的口服制剂,并且是医生喜欢处方的剂型。常规的单一种类的药物治疗并不适用于慢性疾病,慢性疾病更多的是个体化或者联合多种类药物治疗的手段[1]。现如今药物的双相释放的机制被定义为双层片[2,3]。又分为单药双层片和复方双层片。单药双层片的这类药物一层为速释层以快速达到治疗效果,另一层为缓释层以维持药物血药浓度;复方双层片常应用于慢性病领域治疗,药物活性物质发生相互协同作用达到治疗效果,如缬沙坦氨氯地平片,阿托伐他汀氨氯地平片,吡格列酮格列美脲片等。因此,在慢性病领域,复方双层片已经成为研究热点。本文对R-S双层片进行处方工艺研究,以市售片为参比制剂,按照《制剂研究指导原则》和《仿制药品研究指导原则》,结合本品自身特点,研制复方R-S片,规格为10/20 mg。在获得与原研制剂体外溶出曲线相似并工艺验证合格的产品基础上,研究自制制剂在健康人体内的生物等效性试验。R、S为制剂中的API,且均属于BCSⅡ类。S在酸性条件下溶解度低,遇酸不稳定,R溶解度低,遇碱不稳定。在辅料相容性研究过程,R、S混合的组分在放置过程中,S有关物质增加较快,含量明显降低。根据资料显示,碱性物质能提高S的稳定性,在R、S混合加碱性物质的组份,S产生超限度的杂质,稳定性依然较差。之后采取制剂手段,隔离两种活性成分后,R、S较为稳定,并未产生超限度的杂质。R:p H1～p H7范围其溶解度与p H值无依赖关系,在p H8时可增大8倍,但也仅8.09 g/m L。S:p H5～p H8呈p H依赖型增大。主要研究结果如下:（1）确定R层处方:聚维酮4.5%,十二烷基硫酸钠2.0%,微晶纤维素20%,交联羧甲基纤维素钠4.0%,乳糖63.5%,硬脂酸镁1.0%;S层处方:微晶纤维素21.78%,羟丙基纤维素1.0%,交联羧甲基纤维素钠5.0%,乳糖27.0%,碳酸钙33.0%,吐温-80 0.4%,二氧化硅0.5%,硬脂酸镁0.5%。（2）制粒工艺研究表明,R、S层均采用湿法制粒工艺,其溶出曲线与参比制剂溶出曲线的相似。（3）在健康受试者中进行单次空腹口服给药、随机、两周期、两交叉生物等效性试验,结果显示R的受试制剂和参比制剂:Cmax1508±942和1739±869 n g/m L,Tmax2.5（1.0,6.0）和3.5（2.0,6.0）h,AUC0-t9628±4527和11860±4869ng·h/m L,AUC0-∞10123±4533和12397±4919 ng·h/m L,T1/28.292±5.400和7.917±4.582 h,λz0.1099±0.0608和0.1130±0.0550 1/h。S的受试制剂和参比制剂:Cmax4±1和4±1 ng/m L,Tmax6.5（6.0,8.0）和6.5（6.0,8.0）h,AUC0-t179±40和178±45ng·h/m L,AUC0-∞206±60和202±57 ng·h/m L,T1/231.917±26.438和44.500±25.357 h,λz0.0153±0.0028和0.0156±0.0022 1/h。生物等效性结果判定R不等效,S等效。（4）在生物等效性试验的基础上,利用溶出方法,开发出R在体内外相关性的溶出曲线:0.2%（W/V）吐温80的p H1.2盐酸溶液1000 m L,桨法75 rpm。目前对R-S双层片进行了第一次生物等效性试验,虽然R成分判定的结果是生物不等效,但已找出具有体内外相关性的溶出曲线。后续研究以0.2%吐温80+p H1.2的介质作为处方优化主要的溶出介质,自制批在稳定性研究中结果显示稳定性良好,后续需要对生产工艺进行验证,进一步探究自制制剂的稳定性。