尼莫地平缓释微丸的研究

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提高难溶性药物的体外溶出速度及其口服固体制剂的体内相对生物利用度,一直是现代药剂学研究领域中的热点和难点。尼莫地平为水不溶性药物,本文以其为模型药物,结合固体分散技术,采用粉末层积离心造粒法制备速释微丸,用空气悬浮流化床包衣法制备缓释微丸,以期达到改善和控制溶出速度、提高生物利用度的目的。 本研究首先采用紫外分光光度法建立了微丸中药物含量测定方法和微丸的体外释放度测定方法。 通过体外溶出度试验比较了几种固体分散体的制备方法,重点考察了熔融挤出法制备尼莫地平固体分散体的方法。通过单因素考察确定了固体分散体的组成及制备工艺。将制备的固体分散体进行溶出度试验,表明在5min内药物溶出百分率大于85%;XRD、DSC和FT-IR实验表明药物以无定型存在于固体分散体中。 采用离心造粒装置,用粉末层积法制备了尼莫地平速释微丸,建立了速释微丸的质量评价方法,通过单因素考察,以体外溶出行为为依据筛选速释微丸的制备工艺条件。采用空气悬浮流化床包衣技术制备尼莫地平包衣缓释微丸,以微丸的释药行为为质量评价标准。通过单因素考察确定了缓释包衣微丸的包衣液处方和制备工艺。缓释微丸释放机理的研究表明其释药过程符合Hixson-Crowell溶蚀方程,相关系数r>0.99。稳定性的影响因素试验结果表明,尼莫地平缓释微丸对高温(60℃)、高湿(RH92.5%)和光照不稳定;加速试验结果表明微丸经过包装后稳定性良好。 采用HPLC法建立了尼莫地平体内分析方法,进行了自制尼莫地平缓释微丸和进口片尼膜同的beagle犬体内药动学研究。结果表明,尼莫地平缓释微丸、进口片的Tmax依次为2.67±0.68、1.17±0.41h;Cmax依次为86.90±27.11、240±79.36ng·mL-1;AUC0-t依次为396.56±198.31、655.32±170.82ng·h·mL-1。以尼莫地平进口片为参比制剂时,自制尼莫地平缓释微丸的相对生物利用度为59.23%。经方差分析,两者的AUC0-t存在显著性差异(0.01<P<0.05),Tmax
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