【摘 要】
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研究背景和目的:结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是最常见的癌症之一,在全球癌症中发病率和死亡率均居第三位。转移是结直肠癌患者死亡的主要原因,转移性结直肠癌患者5年生存率仅为12%-14%,因此研究结直肠癌转移的潜在机制至关重要。肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）即肿瘤生长的环境,免疫反应是其生物学特性之一。肿瘤在发展过程中受免疫应答机制的不断调
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（K1011492）；
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研究背景和目的:结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是最常见的癌症之一,在全球癌症中发病率和死亡率均居第三位。转移是结直肠癌患者死亡的主要原因,转移性结直肠癌患者5年生存率仅为12%-14%,因此研究结直肠癌转移的潜在机制至关重要。肿瘤微环境（Tumor Microenvironment,TME）即肿瘤生长的环境,免疫反应是其生物学特性之一。肿瘤在发展过程中受免疫应答机制的不断调节,逐渐形成免疫抑制性微环境,介导肿瘤免疫逃逸,从而促进肿瘤转移。cAMP 反应元件结合蛋白 5（cAMP responsive element binding protein 5,CREB5）是一种转录激活因子,对cAMP反应元件（cAMP response element,CRE）具有高度亲和力,在结直肠癌的侵袭和转移过程中具有重要功能。研究表明,CREB5参与炎症反应调节,在阿片类药物诱导的免疫抑制中发挥作用。此外,CREB5所属的ATF/CREB家族在免疫应答中具有重要的作用,可以抑制组织损伤和自身免疫反应,在肿瘤免疫监测的背景下可能具有致病性。然而CREB5在结直肠癌免疫微环境中的作用和机制尚未阐明。在本研究中,我们旨在探讨CREB5对结直肠癌免疫抑制微环境的作用和机制,为开发新的免疫诊治分子标志和靶点提供科学依据,为改善结直肠癌预后提供理论基础。研究方法:1.在小鼠结直肠癌细胞MC38中建立CREB5稳定过表达株,MC38K中建立CREB5稳定干扰细胞株。通过小鼠皮下成瘤实验检测CREB5在体内对结直肠癌生长和侵袭的影响。2.采用流式细胞分析和免疫荧光检测CREB5对结直肠癌中免疫细胞浸润的影响。3.采用TCGA数据库,通过GSEA基因富集的方法分析结直肠癌中与CREB5高表达相关的信号通路,并分析潜在的靶基因。4.通过q-PCR实验检测CREB5对TGFB2表达的影响。5.采用CREB5稳定细胞株与RAW264.7细胞共培养的方法,通过流式细胞学分析和RT-PCR实验研究CREB5通过上调TGFB2的表达对RAW264.7极化影响。研究结果:1.过表达CREB5后MC38结直肠癌细胞在C57BL/6J小鼠体内的生长速度显著增加,干扰CREB5后MC38K结直肠癌细胞在C57BL/6J小鼠体内的生长受到显著抑制。2.过表达CREB5后MC38肿瘤侵袭能力显著增强。3.过表达CREB5后MC38肿瘤中MDSCs和M2巨噬细胞的浸润增加,CD8+T细胞的浸润减少。干扰CREB5后MC38K肿瘤中MDSCs和M2巨噬细胞的浸润减少,CD8+T细胞的浸润增加。4.GSEA基因富集分析显示TGFβ信号通路在CREB5高表达组中显著富集。5.CREB5促进结直肠癌细胞TGFB2转录水平表达。6.CREB5通过TGFB2促进结直肠癌中M2型巨噬细胞的极化。
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