【摘 要】
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癌症严重威胁人类的生命健康,化疗是癌症治疗的最常用手段之一,铂类药物是临床应用最广泛的化疗药物,第三代铂类药物奥沙利铂不仅毒副作用相对较小,而且可以诱导免疫原性细胞死亡的全部三个关键环节,在肿瘤免疫治疗方面有巨大的潜力。但奥沙利铂具有明显的周围神经毒性,并且入血后与红细胞结合,导致疗效大大降低。因此,构建新型奥沙利铂纳米制剂,以实现其高效且安全的肿瘤靶向递送,是提高其疗效降低其毒性的关键所在。基于
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癌症严重威胁人类的生命健康,化疗是癌症治疗的最常用手段之一,铂类药物是临床应用最广泛的化疗药物,第三代铂类药物奥沙利铂不仅毒副作用相对较小,而且可以诱导免疫原性细胞死亡的全部三个关键环节,在肿瘤免疫治疗方面有巨大的潜力。但奥沙利铂具有明显的周围神经毒性,并且入血后与红细胞结合,导致疗效大大降低。因此,构建新型奥沙利铂纳米制剂,以实现其高效且安全的肿瘤靶向递送,是提高其疗效降低其毒性的关键所在。基于蛋白质模板法仿生合成的纳米药物递送系统具有合成简单、尺寸可控、生物相容性好的优点,可有效提高抗肿瘤效果。本文通过工艺优化改善了奥沙利铂前体化合物的合成,以人血清白蛋白作为药物载体,通过奥沙利铂前体化合物和草酸根基团之间的配位作用,将二者共沉淀包载于蛋白空腔里,从而制备得到单分子奥沙利铂白蛋白纳米粒（OXANPs）,以达到促进药物的靶向递送,降低其毒副作用,增强抗肿瘤效果,并参考临床mFOLFIRINOX方案联合免疫检查点抑制剂a-PD-L1,实现纳米药物联合化疗与免疫协同治疗的策略。本文主要研究内容如下:第一章:简要阐述了当前肿瘤治疗的现状、铂类抗肿瘤药物以及纳米载体在肿瘤治疗中的应用进展,并在此基础上阐明了本论文的立题依据及研究内容。第二章:对已有文献中奥沙利铂的合成工艺进行优化,成功制备了奥沙利铂单分子白蛋白纳米粒（OXANPs）,并进行了相应的表征。结果发现:OXA NPs呈直径为12.8 nm的规整球形,其表面电位为-10.9±2.1 mV,水合粒径为29.1 nm。通过X射线光电子能谱证明纳米粒中的铂是二价活性铂。此外,OXANPs能响应于溶酶体的酸性及富含蛋白水解酶环境,从而迅速且高效的释放奥沙利铂。第三章:考察了 OXA NPs对不同肿瘤细胞的细胞毒性及其抗肿瘤机制。体外细胞实验方面,筛选了 Free OXA和OXANPs对结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等细胞株的毒性,并证明了 OXA NPs是通过能量依赖的网格蛋白介导的途径被细胞摄取,且该摄取过程具有时间依赖性。OXA NPs进入细胞后首先定位在溶酶体部位,在酸性且含蛋白水解酶的环境中,OXANPs可以快速释放药物。通过线粒体膜电位和细胞凋亡实验,验证了 OXA NPs会大幅降低线粒体膜电位,增加细胞早期凋亡比例。同时还发现OXA NPs具有显著诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡的能力。第四章:初步评价了 OXANPs的体内安全性。安全性考察是纳米粒能否进入临床转化至关重要的一步,针对奥沙利铂临床上常见的不良反应,本文开展了一系列的安全性评价实验,最大耐受剂量实验结果显示:OXA NPs的最大耐受剂量是游离药物的2.7倍。血液指标以及肝肾功能指标检测显示奥沙利铂纳米粒具有良好的安全性。正常组织病理分析说明OXANPs并未对机体组织造成损伤,周围神经行为学实验也说明OXA NPs可以缓解奥沙利铂的神经毒性。由此可见本文所构建的OXANPs具有良好的生物安全性。第五章:通过小动物活体荧光成像、组织分布以及肿瘤血管渗透性等实验考察了 OXA NPs的靶向性和渗透性,结果证明OXANPs具有很好的肿瘤靶向性,12 h靶向性最好,并显著延长了药物在体内的滞留时间。同时OXA NPs凭借其较小的粒径尺寸具有很好的肿瘤血管穿透效果。第六章:探究了 OXANPs在不同肿瘤模型中的体内抗肿瘤及免疫激活效果。结果显示:OXANPs对于CT26荷瘤小鼠具有很好的抑瘤效果,而且对奥沙利铂敏感和非敏感的HT29和A549荷瘤小鼠,OXA NPs均表现出最好的抗肿瘤效果。参考临床mFOLFIRINOX方案并联合免疫检查点抑制剂a-PD-L1用于KPC荷瘤小鼠的治疗,结果显示出良好的协同抗肿瘤效果并显著延长了荷瘤小鼠的生存时间。同时证实了 OXA NPs结合化疗和免疫治疗策略可以改善肿瘤免疫微环境,重建肿瘤免疫循环。由此体现出本文OXA NPs的化疗联合免疫治疗具有临床转化的潜力,并且该治疗策略对胰腺癌的临床治疗具有一定的借鉴意义。总之,本文经化学结合仿生合成法构建的单分子奥沙利铂白蛋白纳米粒,安全性好,在细胞和动物水平具有很好的抗肿瘤效果,并且可与免疫治疗相结合作为协同治疗的新策略,具有临床转化的潜力,为胰腺癌等恶性肿瘤的临床治疗提供了新思路。
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