【摘 要】
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液-液相分离（LLPS）是一种普遍的生物学现象,越来越多的证据表明,LLPS是细胞中无膜隔室形成的基础。p53是一种转录因子,可以通过调节不同靶基因转录参与多种细胞生命活动,如细胞凋亡、DNA修复和细胞周期控制。翻译后修饰,如磷酸化在其功能的调节中起重要作用。在细胞中,p53已被发现参与Cajal、DNA修复隔室、早幼粒细胞白血病蛋白体等细胞液滴。本课题通过高分辨成像等技术研究p53相分离及磷酸化
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液-液相分离（LLPS）是一种普遍的生物学现象,越来越多的证据表明,LLPS是细胞中无膜隔室形成的基础。p53是一种转录因子,可以通过调节不同靶基因转录参与多种细胞生命活动,如细胞凋亡、DNA修复和细胞周期控制。翻译后修饰,如磷酸化在其功能的调节中起重要作用。在细胞中,p53已被发现参与Cajal、DNA修复隔室、早幼粒细胞白血病蛋白体等细胞液滴。本课题通过高分辨成像等技术研究p53相分离及磷酸化调控的机制。本课题研究发现,全长野生型p53可以形成具有聚集趋势的相分离冷凝物。弱的分子间相互作用,如静电相互作用和疏水相互作用,介导了p53液滴的形成,破坏静电相互作用可以减慢液固转变。p53的LLPS受到其自身多个功能域的调节,其中TET和CTD的串联对p53凝聚物的形成和维持流动性十分重要,而NTD和DBD可以促进p53凝聚物的固态化转变。p53的DBD结构域与其目标DNA之间的特异性相互作用,可能介导了p53液滴的形成。另一方面,DNA所带的负电荷可以破坏p53液滴的静电分布而导致液滴溶解。光漂白后的荧光恢复数据表明,Ser 392磷酸化激活p53主要通过增强p53冷凝物的流动性和转录液滴中p53的浓度来实现。在细胞中的实验阐明,p53在正常情况下均匀分散在细胞核中,在UV诱导DNA损伤后形成动态冷凝物,而Ser 392不能磷酸化的突变体S392A形成冷凝物的数量和大小明显减少。这些发现揭示了外界环境的变化（如盐浓度、DNA浓度）以及蛋白本身的磷酸化可以通过改变p53的LLPS行为来调节其生物学功能。
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