肿瘤治疗的策略趋于多元化,不仅仅体现于临床上手术与化疗放疗的结合,也体现在构建多功能的纳米药物载体。长期使用单一的化疗药物易引起肿瘤细胞的多重耐药性(MDR)。化疗药物对一些倾向于在全身扩散或转移至晚期的肿瘤具有治疗作用,但也不可避免的对正常细胞及组织造成了损害。因此化疗通常伴有明显的副作用,例如脱发,腹泻和肝/肾损害等。大多数化学治疗药物难溶于水溶液,导致药物分子在体内循环过程中不稳定。为了改善上述缺陷,研究人员设计与制备了一系列纳米载体,如纳米颗粒,胶束,脂质体,聚合物前药等。其中,能用于同时输送多种治疗药剂的共递送载体由于其能够实现协同治疗,是一种非常高效的新型载体。共同递送的目的主要是联合不同药物以及联合不同治疗方法,通过协同作用,降低了肿瘤的MDR、化疗药物的副作用以及增加治疗效果。10-羟基喜树碱(HCPT)作为一种常用的化疗药物应用于治疗各种肿瘤模型。因此本论文利用HCPT两端的羟基与活性氧(ROS)敏感偶联剂反应,得到具有ROS响应的聚合物前药(keto-)pHCPT。本论文通过对该疏水的聚合物前药两端修饰亲水性聚合物聚乙二醇(PEG)构建了两亲性嵌段聚合物(keto-)pHCPT-PEG。该聚合物可在水溶液中通过自组装形成胶束,并利用胶束的疏水空腔装载协同药物地塞米松(DEX),用于降低HCPT化疗带来的副作用。DEX作为一种糖皮质激素,可以提高化疗药物的抗肿瘤效果以及降低其毒副作用。通过对该递送策略进行了药物负载、ROS响应性释放效率、细胞毒性、细胞摄取、体内抗肿瘤能力等方面测试。研究表明(keto-)pHCPT-PEG中HCPT载药量高达28.6%,(keto-)Micelle@DEX中DEX载药量为9.7%远高于常规胶束的载药量,并且具有快速的ROS响应释放速率。100 nm左右的粒径可以通过实体瘤的高通透性和滞留(EPR)效应实现(keto-)Micelle@DEX在肿瘤部位的有效积累。双重药物的协同治疗策略在降低对正常组织副作用的同时能够抑制肿瘤的生长。基于双重药物递送的(keto-)pHCPT-PEG聚合物前药,将PEG链段替换为阳离子树枝状大分子PAMAM,构建了阳离子聚药胶束(keto-)pHCPT-PAMAM,这使得在递送药物的同时,可以运载核酸,实现HCPT、DEX化疗与基因治疗的三合一的协同治疗策略。设计的(keto-)pHCPT-PAMAM较(keto-)pHCPT-PEG表现出更高的载药量。研究表明,该载体具有快速的ROS响应效率,负载DEX与络合pDNA抑制肿瘤细胞能力强,为后续体内抗肿瘤测试进行铺垫,初步验证了三合一治疗策略的可行性。综上所述,基于聚合物前药(keto-)pHCPT结合了不同功能性亲水链段构建了多种高性能共同递送载体,能够确保在肿瘤细胞内同时控制释放出协同治疗药物HCPT与DEX,DEX在提高HCPT的治疗效果的同时降低了HCPT带来的副作用,实现了合理的协同治疗。本研究所构建的共同递送载体材料的设计策略将对肿瘤治疗以及其他疾病治疗策略的设计与开发具有一定的指导意义。