目的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性疾病,是痴呆类型中最常见的疾病,严重影响人们的生活质量。尽管已针对AD做了大量的科学研究,截至目前针对AD的治疗药物在临床试验阶段均以失败告终,没有一种能够阻止或者延缓AD病情的药物问世,因此开发有效治疗AD的临床药物极为迫切。催产素（oxytocin,Oxt）是一种体内自我分泌的肽类激素,最先发现是用于促进子宫收缩,分泌和泌乳等,最近几年在神经系统的重要功能被日渐发现,但在AD中Oxt是否参与AD进程以及能否对AD的病变产生保护作用却不得而知。有研究发现Oxt通过外周和中枢多种药理机制参与神经系统疾病如焦虑症、抑郁症等神经保护作用。本研究在前期也发现了Oxt在老年人及AD模型小鼠外周血血清中含量降低,提示我们:Oxt含量降低可能与年龄相关疾病密切相关,但Oxt在AD认知障碍的作用及机制尚不清楚,因此,本研究将利用AD转基因小鼠研究Oxt在AD认知障碍中的作用及机制,以期为治疗AD寻找关键证据。方法本研究在7月龄雄性3×Tg-AD转基因模型小鼠和C57BL/6小鼠中采用斑点印迹杂交（Dot blot）和蛋白质印迹实验（Western blot）检测体内血清中和大脑海马区域蛋白中的Oxt表达水平及Oxt R表达水平;实时定量PCR（RT-PCR）检测Oxt R的m RNA水平;再对7月龄的3×Tg小鼠和C57小鼠在开始行为学实验前使用腹腔注射（10 mg/kg/day*14day,行为学开始前1h前注射）及腹部埋置Alzet渗透压缓释胶囊（0.1-10μl/h*24h*28day,型号1004）的方式输送Oxt及生理盐水,随后进行旷场、水迷宫、情景恐惧等行为学检测;通过Western blot检测行为学后的各组小鼠大脑海马中突触相关蛋白水平,运用高尔基染色实验检测海马的树突棘的形态及密度;以及使用微电板阵列记录分析仪（MED64）电生理仪器检测3×Tg小鼠和C57小鼠海马CA1区LTP的形成;然后我们在7月龄C57小鼠大脑海马CA1脑区立体定位注射了Oxt R的Si-RNA病毒（LV-Oxt R-RNA）及对照病毒（nu6-MCS-Ubiquitin-EGFP-IRES-puromycin）一个月后进行行为学实验检测认知能力,而后进行上述突触蛋白水平及电生理LTP检测;免疫荧光染色检测Aβ斑块沉积。结果研究发现AD患者及AD转基因小鼠体内外周血血清中Oxt含量降低;上调7月龄3×Tg小鼠及C57小鼠的Oxt水平后,旷场实验发现补充Oxt组与对照组小鼠情绪状态及运动能力无显著差异;水迷宫实验发现各组小鼠经过六天的空间学习和训练后准确找到平台的潜伏期时间均逐渐缩短,但补充Oxt组小鼠比对照组小鼠所用时间明显减少,在最后一天检测阶段补充Oxt组小鼠在目标象限停留时间、穿越平台次数均比未补充Oxt组小鼠明显增多;条件恐惧实验中也发现了补充Oxt组小鼠在第三天freezing的时间所占百分比比对照组增多明显,表明补充Oxt组小鼠的恐惧记忆得到改善;Western blot实验结果显示补充Oxt组小鼠大脑海马突触相关蛋白水平相较于对照组小鼠表达水平增高,接近于正常值;高尔基染色实验表明补充Oxt后显著改善小鼠大脑海马神经元成熟型树突棘（蘑菇状）的百分比数和树突棘的密度;体外电生理实验表明补充Oxt组小鼠大脑海马CA1脑区可成功形成LTP,而对照组小鼠则无法成功诱导LTP;下调7月龄C57小鼠海马Oxt R水平后,水迷宫及条件性恐惧实验结果显示下调Oxt受体Oxt R组小鼠后对其空间及恐惧的学习记忆能力均减弱;同时下调Oxt R后也无法成功诱导LTP现象,这说明抑制Oxt受体Oxt R的活性会使小鼠的学习记忆及突触可塑性形成障碍;此外,我们发现免疫荧光染色中3×Tg小鼠海马及皮层脑区补充Oxt后得到明显改善,表现为Aβ沉积显著减少。结论上调Oxt水平可改善AD模型3×Tg小鼠的认知能力:3×Tg小鼠学习记忆能力提高;大脑海马脑区神经元树突棘的数目及密度显著增加且形态恢复正常;大脑内海马及皮层脑区Aβ沉积减少;大脑海马CA1区脑区可成功诱导LTP现象。在C57小鼠海马脑区注射Oxt受体Oxt R的Si-RNA病毒可加重可加重AD的进程:使小鼠认知功能恶化且无法成功诱导大脑海马CA1脑区的LTP现象。本课题主要研究外源性给予催产素Oxt对AD学习记忆及突触可塑性的改善作用,发现Oxt对AD模型小鼠的学习记忆能力有明显的提高,提示我们Oxt可能是年龄相关性记忆丧失的重要靶点,有望成为治疗AD的潜在药物。