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研究目的:随着糖尿病患病率日趋增加,糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy,DCM）也越来越受到广泛关注。近年来多种研究发现内质网应激和自噬在DCM病程发展中的重要调控作用,调节内质网应激和自噬水平可以缓解DCM心肌损伤,先前已有研究表明运动训练可以诱导DCM的心肌保护,且运动训练可介导内质网应激、自噬和凋亡改善心衰大鼠心肌功能,然而运动改善DCM是否介导内质网应激和自噬的分子机制尚未深入研究,探讨运动介导内质网应激诱导凋亡的具体机制,有助于进一步完善运动如何多途径的抑制DCM心肌凋亡的机制研究,可进一步明确运动干预DCM的分子机制。研究方法:选用18只8周龄的自发性Ⅱ型糖尿病模型db/db小鼠随机分为2组,分别为模型组（DM组,n=10）、运动组（DME组,n=8）,选用同品系同周龄的非糖尿病健康m/m小鼠作为正常对照组（Con组,n=8）。其中Con组和DM组不进行干预,只进行正常的生理活动,DME组进行一周强度递增的跑台运动适应后开始为期8周的运动,中等运动强度:10m/min,每周运动5次,40min/次。末次运动干预24小时后,取心肌组织样本,HE染色观察小鼠心肌形态学变化,Masson染色观察心肌纤维化情况,WGA染色统计心肌肥大情况,TUNEL染色考察心肌细胞凋亡情况,透射电镜观察心肌细胞超微结构,Western Blot用于检测大鼠心肌细胞中相关蛋白的表达情况。研究结果:1.一般情况变化:1)体重:与Con组相比,DM组糖尿病小鼠的体重明显增加（p<0.01）;DME组糖尿病小鼠的体重明显低于DM组（p<0.001）;DM组糖尿病小鼠实验后的体重明显高于实验前（p<0.01）,DME组糖尿病小鼠运动后的体重比干预前显著降低（p<0.001）。2)血糖:实验干预后,DM组与DME组db/db小鼠的血糖水平显著高于Con组（p<0.001）,但DME组与DM组之间无显著性差异。2.形态结构变化:1)HE染色:与Con组相比,DM组糖尿病小鼠心肌纤维排列明显紊乱不规则,细胞间质界限不清,可见溶解的肌纤维和局部炎性细胞浸润,出现核固缩、核裂解现象;与DM组相比,DME组糖尿病小鼠心肌肌纤维排列较为正常,细胞界限较为清楚。2)透射电镜:与Con组相比,DM组糖尿病小鼠心肌肌原纤维排列杂乱、断裂、甚至溶解,明暗带模糊,线粒体肿胀、嵴模糊不清,有大量空泡产生,仅见少量自噬样囊泡且内质网扩张、肿胀;经过运动干预后,DME组小鼠心肌肌纤维排列略有改善,可见明暗带,自噬体数量明显增多,内质网肿胀情况明显减轻。3)Masson染色:对比Con组,DM组db/db小鼠心肌胶原纤维含量略有增加但无统计学意义;经过运动后,DME组小鼠心肌胶原纤维含量比DM组略有减少,然无显著性差异。4)WGA染色:DM组小鼠心肌细胞横截面积显著大于Con组（p<0.01）;DME运动干预组小鼠心肌横截面积明显低于DM组（p<0.01）。3.Western blot分析:1)凋亡相关蛋白表达水平:与Con组相比,DM组小鼠心肌细胞内促凋亡蛋白Bax、cleaved caspase-3表达明显增加（p<0.001）,抗凋亡蛋白Bcl-2略有降低;相对于DM组,进行运动干预的DME组小鼠心肌细胞内促凋亡蛋白Bax、cleaved caspase-3表达明显降低（p<0.001）,抗凋亡蛋白Bcl-2显著升高（p<0.001）。2)自噬相关蛋白表达水平:与Con组相比,DM组小鼠心肌中p62、LC3-II/I表达无明显差异,而Beclin1表达显著下调（p<0.001）;有氧运动干预后,DME组db/db小鼠心肌细胞内LC3-II/I、Beclin1的表达显著升高（p<0.001,p<0.001）,p62的表达明显下调（p<0.001）。3)内质网应激相关蛋白表达水平:与Con相比,DM组小鼠心肌细胞中GRP78、p-PERK/PERK、ATF4、caspase-12蛋白表达明显升高（p<0.01,p<0.001,p<0.001）,p-el F2α/el F2α表达略有下降（p<0.01）,CHOP蛋白无显著性变化;与DM组相比较,DME组小鼠心肌细胞内GRP78、PERK、p-PERK、el F2α、p-el F2α、ATF4、CHOP和caspase-12等蛋白均显著性降低（p<0.01,p<0.001,p<0.001）。结论:有氧运动可以通过激活糖尿病小鼠心肌细胞自噬以及下调PERK/el F2α/ATF4/CHOP通路减少细胞凋亡,改善糖尿病小鼠心肌形态结构,促进糖尿病性心肌保护。