背景与目的目前,肺癌的发病率和死亡率位居我国甚至全球恶性肿瘤的第一位,其中非小细胞肺癌占了四分之三的领域,近年来,外科切除、放化疗、免疫药物等各种手段取得了日新月异的进展。尤其是化疗和各类免疫药物的联合治疗,成为肺癌治疗的新兴热门,同时也成为肺癌届的研究焦点,但其协同作用的可能机制尚不清楚。此外,给予患者联合用药时,其安全性一直是临床医生主要关注的问题。因此,探索最佳化疗间隔周期及安全且有效的化疗剂量,以使联合免疫治疗达到最佳的效用,探讨其内在的具体机制是非常重要的。本研究将通过分析卡铂对肺癌细胞的影响;进一步通过体内实验研究卡铂治疗后小鼠体内免疫环境的变化,并探讨卡铂与PD-1联合治疗可能的分子机制,为提高免疫治疗疗效,降低联合治疗的不良事件提供依据。材料与方法采用RNA测序、q PCR、Western blotting、免疫组化、流式细胞术和免疫荧光技术观察在小鼠模型中采用卡铂治疗所产生的免疫调节作用;采用MTT法、体重改变率、血常规、肝肾功能检测及小肠、结肠组织结构HE染色评价小剂量卡铂的安全性;利用RNA干扰和STING敲除小鼠验证STING在抗肿瘤免疫应答中的作用。研究结果我们发现在细胞实验和动物实验中,低剂量卡铂治疗可诱导DNA损伤,同时激活经典的STING通路与非经典的STING-NF-κB信号通路来发挥免疫刺激作用。此外,通过STING通路这个枢纽,低剂量卡铂将对免疫疗效反应差的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,增加CD8+T细胞向肿瘤微环境中浸润,PD-L1表达也大幅增加,从而使抗PD-1单克隆抗体的抗肿瘤益处达到提升;且没有增加明显的不良反应。此外,敲除肿瘤细胞中的STING后,PD-L1的上调和STING信号通路的激活可被有效逆转,低剂量卡铂及卡铂-抗PD-1单克隆抗体联合的抗肿瘤作用减弱。结论与意义我们的研究显示低剂量卡铂可以激活STING信号通路,进而使PD-L1的表达增加,CD8+T细胞浸润增多,揭示了低剂量卡铂的免疫调节作用,为增加抗PD-1单克隆抗体在肺癌中的益处提供了安全有效且经济的选择。